陈根：研究发现，ICB低响应率机制

文/陈根

如果说免疫疗法让肿瘤治疗步入新时代，那么免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint blockade，ICB）则开辟了肿瘤免疫治疗新纪元。2018年诺贝尔生理学或医学奖花落肿瘤免疫检查点疗法，正式官宣了负向免疫调控的重大意义。

ICB疗法虽然在癌症治疗中大放异彩，然而采用抗PD-1或抗CTLA-4单药治疗方案却会出现一定程度的低响应率。此外，免疫检查点单克隆抗体的治疗在临床上仅能对约25%的患者起效，还可能发生相关免疫不良事件。因此，明确低响应率的原因及机制，寻找提升ICB治疗响应率的方法十分重要。

近日，美国La Jolla免疫研究所的研究人员，首次发现抗PD-1治疗可以上调多种肿瘤组织浸润的滤泡调节性T细胞（Tfr）的数量。

Tfr细胞的克隆和分化过程与普通Treg细胞有很多相似性，但其具有更强大的免疫抑制能力和增殖能力。在小鼠模型中，当Tfr细胞发育缺失，或先使用抗CTLA-4抑制Tfr细胞后，抗PD-1治疗的抗肿瘤能力显著提高。

这就说明，Tfr细胞的免疫抑制能力，是导致PD-1抑制剂低响应率的可能原因之一，将Tfr作为靶点，尤其是在PD-1抑制剂前使用CTLA4抑制剂，可能是破解免疫治疗低响应率的关键。

为了探明其中机制，研究人员首先对肿瘤组织中浸润性CD4+T细胞进行了Meta分析，发现Treg细胞在肿瘤浸润性CD4+T细胞中占有的比例较高（约5-55%），而这些Treg细胞中约有5-30% 为Tfr细胞。通过检测，还发现抗CTLA-4治疗可有效抑制Tfr细胞，而抗PD-1治疗可能会激活Tfr细胞。

此外，研究人员利用人类肿瘤组织内Tfr细胞与Treg细胞进行单细胞测序对比，结果发现两种细胞的克隆和发育相关基因有高度相似性，但Tfr细胞的免疫抑制基因和增殖基因表达量更高。

为明确该免疫抑制能力对肿瘤的影响，研究人员又将CD8+T与Treg细胞和Tfr细胞任意一个转移至肿瘤小鼠体内，发现接受Tfr细胞的小鼠CD8+T细胞抗肿瘤免疫能力显著降低、肿瘤体积增大。这就表明Tfr细胞比Treg细胞有更强的免疫抑制能力，可通过抑制CD8+T细胞而抑制抗肿瘤免疫。

简单来说，Tfr细胞在多种癌组织中广泛存在，具有更强的免疫抑制能力，抗PD-1治疗可以上调癌组织中Tfr细胞的数量。而当Tfr细胞发育缺失，或先使用抗CTLA-4抑制Tfr细胞后，抗PD-1治疗的抗肿瘤能力将显著提高。

总的来说，该研究揭示了ICB治疗低响应率的原因，未来在临床肿瘤免疫治疗研究中，希望“先抗CTLA-4，后抗PD-1”的疗法能够有效提高响应率。