乔杰教授：关于准备妊娠和辅助生殖技术助孕人群新型冠状病毒疫苗接种的专家建议
新型冠状病毒是指2019年新型冠状病毒（2019-novel coronavirus，2019-nCoV）。由2019冠状病毒引发的疾病称为新型冠状病毒疾病（corona virus disease 2019，COVID-19），可导致严重急性呼吸系统综合征（severe acute respiratory syndrome， SARS）［1］，严重威胁着人类健康和公共安全。由于缺乏有效的治疗手段，人群对该病毒普遍易感，研发和使用疫苗已成为控制疫情的重要策略。世界卫生组织（World Health Organization， WHO）统计，截至2021年2月9日全球进入临床试验的新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）有63个，进入Ⅲ期临床试验16个［2］，部分新冠疫苗已附条件上市或紧急使用，接种对象也包括近期准备妊娠或接受辅助生殖技术治疗的人群。由于孕妇被排除在新冠疫苗Ⅲ期临床试验外，尚缺乏妊娠期新冠疫苗有效性和安全性的数据 ［3］，而准备妊娠人群是否鼓励接种以及接种后避孕时间等问题，尚无共识。本文通过文献分析回顾和总结2019新冠疫苗的研发和最新进展，经过北京市人类辅助生殖技术质量控制和改进中心专家组讨论，提出接受辅助生殖技术助孕和准备妊娠人群新冠疫苗接种的建议。
新型冠状病毒属于β属冠状病毒，直径60~140 nm，核蛋白（N）包绕RNA基因组构成核衣壳，外面围绕着病毒包膜（E），病毒包膜包埋有基质蛋白（M）和刺突蛋白（S），S蛋白由S1和S2两个亚基组成［4］。S1亚基的受体结合域（receptor binding domain，RBD）识别宿主受体血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2），S2亚基的构象变化介导病毒包膜和宿主细胞膜之间的融合，使病毒侵入宿主细胞，促进宿主细胞繁殖，引发感染及一系列病理改变［5］。因此，S蛋白和RBD是目前新冠疫苗设计的主要靶标［6］。
新疫苗的研发通常需要10~15年。研发阶段指从开始获取病毒到完成疫苗Ⅲ期临床试验的整个过程，包括实验室研制、临床前研究、Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验［7］。疫苗在Ⅲ期临床试验后审查和批准还需1~2年时间。鉴于新型冠状病毒疫情传播快、对人类危害大以及高风险人群死亡率高等特点，全球迫切需要有效的疫苗以阻断或控制疫情。目前疫苗的加速研发通过分阶段结合，如将Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结合等。在疾病大流行时，疫苗可被批准紧急使用或附条件上市，上市后进一步评价和记录人群中的实际预防效果和不良事件［8］。
新冠疫苗分为3大类［9］：①在体外产生靶抗原的蛋白质疫苗，如灭活病毒疫苗、病毒样颗粒疫苗和蛋白亚单位疫苗；②将编码病毒抗原的基因转运到宿主细胞，抗原由宿主细胞产生，如病毒载体疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗；③结合基于蛋白质和基因的方法，在体内或体外产生蛋白质抗原，以减毒活疫苗为代表。
目前全球已经使用的疫苗主要包括［6］①灭活病毒疫苗：病毒在物理或化学上被灭活，失去致病力，保留抗原性，研发生产速度较快，生产工艺成熟；易于储存，但需增加接种剂次来维持免疫原性，生产过程生物安全等级要求较高。我国研制的2种新冠病毒灭活疫苗在国内均已附条件上市，具有良好的保护效力，有较好的安全性和免疫原性，注射部位疼痛和发热是报告的最常见不良反应，均为1级和2级，无严重不良事件出现［10-11］。②病毒载体疫苗：编码病原体抗原基因被植入到病毒载体（如腺病毒）中，获得的重组病毒在机体内利用宿主遗传物质表达抗原蛋白，诱导机体产生抗体。③mRNA疫苗：将编码抗原蛋白的mRNA接种到宿主，利用宿主细胞遗传物质表达抗原蛋白。该疫苗研发和生产速度很快，细胞免疫和体液免疫强，但自身稳定性弱，储存要求高，长期存在于细胞内潜在风险尚不清楚。
1.新型冠状病毒对生殖系统的影响：新型冠状病毒通过ACE2受体侵入宿主靶细胞［5］。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotension-aldosterone，RAS）参与女性生殖过程，各级卵泡、子宫内膜中均有ACE2表达，推测新型冠状病毒可能攻击卵巢的卵泡膜和颗粒细胞，影响卵泡生长与卵母细胞质量，降低卵巢储备功能，损害子宫内膜上皮细胞，导致女性不孕或妊娠丢失［12］。Wang等［13］报道，ACE2在男性肾小管细胞、睾丸的间质细胞和输精小管细胞中均有高表达，睾丸是易受新型冠状病毒感染的高风险器官。对有新型冠状病毒感染史的育龄期女性和男性，应关注随访生育力。
2.新型冠状病毒对妊娠期妇女的影响：妊娠期妇女处于免疫抑制状态，并对病原体易感，是病毒感染的高风险人群。结合妊娠合并其他冠状病毒感染的临床经验，如SARS和中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS），妊娠期妇女感染新型冠状病毒后出现严重肺炎的风险高于普通人群［14］。研究显示，新型冠状病毒可能通过感染胎盘引起组织病理学变化，增加妊娠期胎儿死亡、早产及其伴随并发症风险，可能增加受影响婴儿的远期神经发育不良和引起其他风险［15-17］。由于新冠疫苗临床试验中，妊娠期妇女被排除，妊娠期新冠疫苗接种的有效性和安全性缺乏证据。由于妊娠期妇女对新冠病毒的易感性增加，因而，在新型冠状病毒疾病大流行期间，孕前接种疫苗可以更好地保护母亲、胎儿和新生儿。
3.新冠疫苗在孕期和哺乳期接种的安全性证据：由于高暴露风险职业的育龄期女性广泛接种疫苗，妊娠期妇女接种新冠疫苗的情况时有发生。目前已在有计划地收集接种疫苗时未知妊娠的育龄妇女的免疫原性和安全性数据［3］。有限的进展和动物模型数据为新冠疫苗在妊娠期使用的安全性提供了一些保证［18］。但由于缺乏妊娠期女性的应用数据，建议妊娠期和哺乳期妇女不予接种［19］。
2018年美国生殖医学学会针对女性不孕症患者疫苗接种建议指出，疫苗接种计划在不孕症治疗开始前完成最佳［20］。风疹、水痘疫苗是减毒活疫苗，接种后应避孕4周。通常认为，灭活疫苗和类毒素疫苗在妊娠期间使用是安全的，如灭活流感疫苗可以在孕期接种，而减毒活疫苗可通过胎盘屏障感染胎儿，孕期应避免接种，若接种疫苗后才发现当时已经妊娠，不推荐终止妊娠［21］。
2021年1月12日欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society for Human Reproduction and Embryology，ESHRE）发布关于准备生育人群新冠疫苗接种的建议［22］。在疫苗接种完成后（即第2剂之后），至少要推迟几天开始辅助生殖治疗（包括取精、促排卵和胚胎移植）。在缺乏新冠疫苗对卵母细胞、精子、胚胎着床和妊娠早期影响信息的情况下，为了留出足够的时间让机体产生抗体，建议更为谨慎的方案，即推迟开始辅助生殖治疗的时间，最长2个月。
2021年2月9日国际生殖协会联盟（International Federation of Fertility Societies， IFFS）与ESHRE发布针对已妊娠和准备妊娠的妇女接种新冠疫苗的联合声明［18］。声明指出，尽管在妊娠期或哺乳妇女中接种新冠mRNA疫苗除了常见不良反应外，未发现已知风险，但安全性尚未明确。有证据表明，接种疫苗的潜在益处超过可能的风险［18］。英国疫苗接种和免疫联合委员会（Joint Committee on Vaccination and Immunisation， JCVI）和美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control， CDC）均建议对计划妊娠的女性，接种mRNA新冠疫苗后，无需推迟受孕时间；对妊娠期妇女，不建议接种。CDC推荐高暴露职业风险的妊娠期妇女，如医护人员或孕期患有合并症［如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、呼吸系统、心血管或肾脏疾病］接种新冠疫苗，JCVI亦认为上述群体接种新冠疫苗后有获益可能。
1.在COVID-19大流行期间，育龄夫妇如果没有相关禁忌证，建议孕前接受新冠疫苗接种，尤其对于有高暴露职业风险和各种合并症的育龄人群，以及一旦妊娠有潜在妊娠并发症的女性。
2.对于准备自然妊娠的夫妇，不必仅因接种新冠疫苗而推迟妊娠计划。在未知已经妊娠的情况下接种了新冠疫苗，不建议终止妊娠，但需要密切跟踪观察。
3.目前尚缺乏新冠疫苗对生殖系统、配子、胚胎及母婴远期影响的证据。接受辅助生殖技术助孕的夫妇，建议疫苗接种1个月免疫反应稳定后启动治疗。疫苗接种时出现严重不良反应的育龄夫妇，需暂停启动。
4.相关机构应联合收集并比较接种和未接种疫苗准备妊娠和辅助生殖治疗人群的妊娠/助孕结局，包括远期的婴儿健康信息，将有助于制定更为安全有效的新冠疫苗接种建议。
5.建立分层分级动态评估及管理体系，对准备妊娠和接受辅助生殖技术助孕人群新型冠状病毒暴露风险等级进行评估，在兼顾妊娠时机和疫情防控的前提下，提供相关生育治疗服务和疫苗接种的个体化建议。
参考文献略
作者：北京市人类辅助生殖技术质量控制和改进中心专家组
通信作者：乔杰，Email：jie.qiao@263.net，电话： 86-10-82265080
本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》2021, 41(4): 296-299.