特朗普接受“鸡尾酒”抗体疗法和瑞德西韦治疗方案，针对新冠肺炎轻症患者的首个治疗方案能否加速上市？
10 月 2 日，美国总统特朗普通过社交媒体表示，他和夫人梅拉妮娅新冠检测结果均呈阳性。
根据白宫医师 Sean Conley 的新闻稿，特朗普已静脉输注再生元生产的鸡尾酒抗体 REGN-COV2，注射剂量为 8g。目前该药还未经 FDA 批准上市。在入住 Walter Reed 医院后，特朗普还服用了瑞德西韦。瑞德西韦已经获得 FDA 和欧洲药监部门紧急使用授权。此前，吉利德公布了瑞德西韦 III 期临床试验数据，数据显示，使用该药持续 5 天给药方案的中度新冠肺炎患者相比标准治疗，临床改善的比例高了 65%。
此外，在治疗方案中还出现了锌和维生素 D（注：被认为可以增强免疫系统）、法莫替丁（注：用于治疗胃灼热和胃酸反流），褪黑激素（注：调节日常身体节律）和阿司匹林（注：用于降低心脏病发作或中风风险增加）。
这是自从里根总统于 1981 年被枪杀以来，美国总统面临的最严重的健康危机。目前美国新冠肺炎死亡人数已经高达 20 多万。
图 | 特朗普在社交媒体的声明（来源：Twitter）
图 | 白宫医师 Sean Conley 新闻稿（来源：whitehouse官网）
白宫发言人 Kayleigh McEnany 昨日表示，特朗普先生有 “轻微症状”，包括低烧、鼻塞和咳嗽等。
然而目前，获得 FDA 紧急批准的血浆疗法和吉利德公司的抗病毒药物瑞德西韦均只针对住院患者，对于那些轻度患者，尚无可以使用的药物。但根据 FDA 的 “同情使用”（compassionate use）规定，特朗普得到了还未上市的 REGN-COV2 鸡尾酒疗法的治疗。
再生元研制的 REGN-COV2 是美国有可能用于治疗轻度至中度新冠病毒患者的药物之一，另一种是礼来研发的药物 LY-CoV555。目前两种药物均处于临床试验阶段。
根据两种药物的中期数据来看，到目前为止，他们都显示出有助于减轻病毒载量的效果。
鸡尾酒疗法的前世今生
再生元处于临床研究阶段的 REGN-COV2 是两种与新冠病毒刺突蛋白的关键受体结合域（RBD）相结合的单克隆抗体（REGN10933 和 REGN10987）的组合，专门设计用于阻断 SARS-CoV-2 的感染性，这两款抗体的 RBD 结合位点不同，组合使用后可以降低病毒对单抗体的抗药性。该疗法称 “鸡尾酒疗法”。
鸡尾酒疗法源自 20 世纪 90 年代末，是由美籍华裔科学家何大一提出的针对艾滋病治疗的方法。通过将多种抗病毒药物联合使用来抑制病情，因为药物的配置方法和配置鸡尾酒很相似，将多种药物混合，用特殊的方法将其混合均匀，所以得以此名。
简单的来说，该药可以抓住病毒粒子然后中和病毒。并且由于病毒在复制中同时对两种抗体产生耐药性要比对单一抗体产生耐药困难得多，因此，该疗法可以最大限度的抑制病情，增强治疗效果。
抗体 “鸡尾酒疗法” 也不同于联合治疗，并非是把两种不同的药物放在一起使用，而是在生产阶段就考虑到了两种单抗的特性，按照不同的比例将其混合，达到事半功倍的效果。
除了再生元在鸡尾酒疗法的药物研发，国外多个公司都瞄准了这一有前景的方向。Adimab 公司领导的研究团队鉴定了一组具有广泛保护性、交叉反应性的抗体，其中 9 种抗体对 SARS 病毒和新冠病毒都有中和作用；今年 5 月，罗氏发布声明称，会与美国吉利德合作临床 III 期试验，将类风湿性关节炎药托珠单抗和瑞德西韦混合使用，以评估这种鸡尾酒疗法的安全性和效力；6 月，礼来公司表示未来几个月计划测试多种新冠病毒中和抗体作为单药，或作为抗体鸡尾酒疗法，以供治疗新冠病毒患者使用。
再生元首次透露 REGN-COV2 的临床效果
6 月 13 日，再生元宣布启动 REGN-COV2 的首个临床试验。9 月 29 日，该公司公布了其无缝 I/II/III 期临床试验的第一批数据。结果显示，REGN-COV2 抗体鸡尾酒疗法可以降低未住院的 COVID-19 患者的病毒水平并改善临床症状。
图 | 再生元公布无缝 I/II/III 期临床试验数据（来源：再生元官网）
275 人被随机入组高剂量（8g）、低剂量（2.4g）和安慰剂组，参与试验的患者均为轻症新冠感染。治疗前，45% 病人检测中和抗体阳性，41% 阴性，抗体阳性病人的病毒载量显著低于阴性病人，阳性病人症状缓解时间中位数为 7 天，阴性为 13 天。这预示着该疗法成功概率很高。
治疗 7 天后，相对于安慰剂，高剂量组病毒载量每毫升降低了 0.60 log10，具有统计学意义。并且基线病毒载量越高，下降幅度越大。
对于基线高病毒载量病人，治疗组的症状持续时间缩短大约一半，13 天缩短为 6-8 天。
此外，仅有 2 名安慰剂患者和 1 名低剂量患者发生了严重的不良事件，该药物安全性良好。
具体数据如下：
在接受 REGN-COV2 治疗第 7 天，基线病毒水平越高的患者，其病毒载量的降低幅度相应更大。与安慰剂相比，病毒载量的平均 log10 拷贝 / mL 减少量如下：
- 病毒载量高于 10 5 拷贝 / mL：高剂量（-0.93）；低剂量（-0.86）（两者均为 p = 0.03）；与安慰剂相比减少约 50-60％；
- 病毒载量高于 10 6 拷贝 / mL：高剂量（-1.55）；低剂量（-1.65）（两者均 p <0.002）; 与安慰剂相比减少约 95％；
- 病毒载量高于 10 7 拷贝 / mL：高剂量（-1.79）；低剂量（-2.00）（两者均 p < 0.0015）; 与安慰剂相比减少约 99％。
再生元的总裁兼首席科学官 George Yancopoulos 博士表示，该治疗的最大的得益者是那些还没有建立起有效免疫反应的患者，他们靠自己清除病毒的可能性较小，并且出现长期症状的风险更大，试验表明 REGN-COV2 可以替代天然免疫应答。而对于那些自己产生抗体反应的患者，他们在试验开始时的病毒水平较抗体阴性患者而言要低得多，即使没有 REGN-COV2，也能迅速清除病毒。
因此对于那些老年人和抵抗力较差的患者来说，他们的免疫系统对疫苗的反应可能不佳，抗体鸡尾酒疗法可能会成为他们的首选治疗方案。
数据还表明 REGN-COV2 抗体鸡尾酒疗法减少了患者喉咙中发现的病毒数量。尽管尚未得到证明，但这可以说明该疗法有望降低感染他人的风险。
除此之外，再生元还对健康人群展开了 REGN-COV2 的 I 期临床试验，对住院患者进行 II/III 期试验，以及针对预防已确诊患者的家庭接触者的 III 期试验。
图 | 再生元 REGN-COV2 的研发管线（来源：再生元官网）
特朗普治疗方案的选择意味着什么？
FDA 前局长 Scott Gottlieb 表示，他相信在决定给特朗普提供再生元的实验性鸡尾酒疗法之前，白宫已经仔细考虑过所有可能的治疗方案，最终下了这个决定。
那么特朗普为何会从众多疗法中选择再生元的抗体鸡尾酒疗法呢？
美国威斯康星大学麦迪逊分校病理学和检验医学教授 David O'Connor 表示：“根据特朗普新冠检测的报告来看，人们可以推测他最近才确诊。因此，使用像 REGN-COV2 这样的产品治疗可能很有吸引力。”
“再生元的 REGN-COV2 疗法还是比较有前途的。本周，再生元抗体鸡尾酒疗法治疗轻症患者的数据比较喜人，接受该疗法治疗的受试患者很少需要接受住院治疗。” 美国西北大学传染病系教授兼全球健康研究所主任 Robert Leo Murphy 这样说。
特朗普选择 REGN-COV2 来治疗新冠肺炎的消息传出后，再生元股价飙升逾 4％ 。那些轻症患者们尤其是抵抗力较差的患者一直期待着一款药物的上市来缓解他们病情持续恶化，FDA 也已经显示出愿意并且几乎渴望加速可以证明其疗效的药物上市，那么再生元是否会因为特朗普选择其疗法而获得加速审批甚至推向市场？
David O'Connor 认为：“这一疗法不太可能获得加速审批上市。尽管，对于没有产生免疫反应的患者来说，使用 REGN-COV2 可以显著降低病毒载量。但是，需要注意一点，REGN-COV2 的试验数据来自于再生元的新闻稿，而不是经过同行评议的科学出版物。至少，我没有看到任何这样的数据。”
根据《纽约时报》报道，很多专家学者也认为，总统用药比较独一无二，其选择的疗法并不会立即推广到其他患者身上。对于该疗法是否获会获批上市还需要随机临床试验数据的验证。
还有一个关键问题，REGN-COV2 研发困难且价格昂贵。Morningstar 分析师 Karen Andersen 表示，对比两剂疫苗 24 美元的平均价格，抗体药物可能要贵得多，通常高达数千美元。并且很多人质疑，该疗法如果成功上市，再生元是否能制造出足够多的产品来满足全球需求。
不过，再生元一直在试图打消大家心中的顾虑。在临床试验结束之前，再生元已从联邦政府获得超过 5 亿美元的奖励，用于开发和生产。8 月，该公司宣布将与更大的罗氏公司合作以提高产量。
并且基于这些问题，在剂量上，研究人员也做了多方面的考量。的确，研究表明更高的剂量可以将持续作用的时间延长、更加有效地对抗疾病，然而低剂量意味着更低的治疗价格。再生元联合创始人兼首席科学官 George Yancopoulos 表示：“如果我必须治疗一名患者，我会给予高剂量。但从社会的角度以及尽可能地为更多患者提供治疗方面来看，我会选择降低剂量。”
目前，即使研究结果喜人，试验数据依然没有达到足够的信服力。FDA 是否会通过紧急使用授权让 REGN-COV2 的上市提供捷径通道仍是未知。
可以肯定的是，特朗普选择药物的制药公司一定会得到铺天盖地的宣传。
参考：
https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and
https://www.fiercepharma.com/pharma/trump-takes-regeneron-s-investigational-antibody-cocktail-hours-after-covid-19-diagnosis-wh
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