SCID的人源化小鼠模型优缺点

无胸腺裸鼠因携带纯合Foxn1nu突变致胸腺发育不良而缺乏成熟的T细胞和依赖T细胞的免疫排斥反应。但由于其仍具有B细胞和NK细胞,因此无法作为人源化小鼠模型的受体动物。SCID小鼠因携带Prkdcscid纯合突变(scid突变)导致T细胞和B细胞均存在成熟缺陷,令部分人体细胞可以在该小鼠上存活。藉此,早在1988年就已成功将人外周血单核细胞(PBMC)和人造血干细胞(HSCs)移植给SCID小鼠构建了人源化SCID小鼠模型,因此可以把SCID小鼠的出现视为人源化小鼠模型培育的第一个突破。

然而基于SCID的人源化小鼠模型存在着如下缺点:

(1)植入的人体细胞在SCID小鼠体内重建水平非常低,且不能产生功能性免疫系统;

(2)SCID小鼠存在渗漏现象,随着年龄的增长,会部分恢复T和B细胞功能;

(3)SCID小鼠体内自然杀伤(NK)细胞和其他先天免疫活性处于高水平,限制了HSCs的植入成功率;

(4)移植时为了清除SCID小鼠内源造血干细胞,需要对其进行半致死剂量的放射性辐照,而scid突变产生DNA损伤修复缺陷,导致其抗辐照能力差。

基于这些原因,在人源化小鼠培育上还需要寻找新的突破,而第二个突破来自于将scid突变导入到非肥胖糖尿病(Nonobese diabetes: NOD)小鼠中。

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