Cell：科学家在人类肠道中鉴定出14万种病毒，其中一半以上从未见过

你知道你的体内，生活着多少微生物吗？

说出来你可能不信，仅一个成年人的肠道内，就寄生着 10 万亿个细菌，是成年人自身细胞数量的 10 倍；你正常情况下拉出的 “粑粑”，除去水分的固体物中，约有一半都是细菌的 “尸体”。

可以说，人类肠道内的生物多样性，令科学家们都难以置信。而且除了细菌，还有成千上万种病毒，尤其是可以感染细菌的被称为噬菌体的病毒，也都生活在我们的肠道里。

图 | 肠道细菌上的噬菌体（来源：Spencer Phillips/EMBL-EBI）

近年来，有关人类肠道微生物的研究已经成为一个热门领域。科学家们也已经证实，肠道微生物群的失衡，会导致疾病和复杂的症状，如炎症性肠病、过敏、肥胖，甚至影响癌症和神经性疾病的发展和治疗。

但说实话，科学家们今天对肠道细菌以及肠道病毒在人类健康和疾病中所起作用的了解，仍仅为冰山一角。

2021 年 2 月 18 日，顶级期刊《细胞（Cell）》发表重磅成果，来自维康桑格研究所 (Wellcome Sanger Institute) 和欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）的研究人员，通过分析在世界不同地区收集的 28000 多个肠道微生物组样本，在人类肠道内鉴定出超过 14 万种病毒，而且其中一半以上我们以前从未见过 。

研究人员表示，他们发现的人类肠道病毒数量和多样性高得惊人，这些数据为了解肠道病毒如何影响人类健康开辟了新的研究途径。

EMBL-EBI 和维康桑格研究所博士后研究员 Alexandre Almeida 表示，“重要的是要记住，并非所有的病毒都是有害的，但它们是肠道生态系统不可或缺的组成部分。首先，我们发现的大多数病毒都有 DNA 作为遗传物质，这与大家熟知的 RNA 病毒不同，如 SARS-CoV-2 或寨卡病毒；其次，这些样本主要来自没有共同疾病的健康个体。看到有多少未知物种生活在我们的肠道里，并试图解开它们与人类健康之间的联系，是一件很有趣的事情。”

给人体内的 14 万种病毒做个基因测序 

正如前文所说，人体内的微生物数量数以万亿计，如果想要鉴别出这些微生物的具体种类，就不是一件容易的事情。先前的分析技术，大多集中于分辨率有限的病毒片段，以表征单个噬菌体基因组或将特定噬菌体与细菌宿主物种连接起来，很难鉴定出所有的病毒种类。

而近年来随着基因测序技术的发展，出现了一种主要针对微生物群里的高通量技术 ——元基因组学（metagenomics）。元基因组学直接通过高通量测序手段，测取一个微生物生态环境的所有 DNA 序列，以此为基础分析、鉴定出这个生态环境中的所有物种信息。

威康桑格研究所和欧洲生物信息学研究所的研究人员，就是通过元基因组学 DNA 高通量测序方法，分析了 28,060 个公共人类肠道元基因组，以及 2898 个从健康人类肠道培养的细菌分离基因组。

研究结果形成了一个包含 142809 个非冗余噬菌体基因组的肠道噬菌体数据库 (GPD)。通过对病毒物种的生物多样性进行分类，研究人员确认了生活在人类肠道内的 14 万多种病毒，其中一半以上以前从未见过。

在发现的数以万计的病毒中，研究人员还发现了一个新的高度流行的进化分支 —— 一组被认为有共同祖先的病毒，研究人员将其称为 Gubaphage。这是人类肠道中被发现的第二个高度流行的病毒进化分支，仅次于 2014 年发现的 crAssphage 病毒。

为了进一步提高数据集的质量，研究人员还设计了一种机器学习方法来过滤污染物影响。

研究论文的第一作者、维康桑格研究所 Luis F. Camarillo-Guerrero 博士说，“我们工作的一个重要方面，是确保重建的病毒基因组是最高质量的，严格的质量控制流程和机器学习方法使我们能够减轻污染并获得高度完整的病毒基因组。高质量的病毒基因组为更好地理解病毒在我们肠道微生物群中扮演的角色铺平了道路，包括发现新的治疗方法，如从噬菌体作为入口的抗菌素。”

图 | 肠道噬菌体的细菌宿主范围分布。宿主分布显示，厚壁菌门（Firmicutes phyla）的病毒多样性最高，约 36% 的病毒集群 (VCs) 不局限于单一物种。

此外，研究人员还发现，人类生活方式与全球不同地区人口的噬菌体肠道分布有关，而且，个体微生物组的细菌组成会影响肠道噬菌体的组成。

比如，普氏菌科细菌（Prevotellaceae bacteria）在生活在农村 / 传统生活方式的个体中更为丰富和普遍，而拟杆菌类细菌（Bacteroides）在生活在城市 / 西方生活方式的个体中更为丰富和普遍。利用每个噬菌体的宿主分配数据，研究人员发现，非洲、南美和斐济元基因组样本中归属 Prevotellaceae 家族的比例明显高于北美、欧洲、亚洲和澳大利亚；相反，拟杆菌噬菌体在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚的肠道微生物群中明显更普遍。

图 | 全球肠道噬菌体分支及其细菌宿主

研究人员在论文中表示，该集合代表了迄今为止最全面和完整的人类肠道噬菌体基因组集合，并与其它已发表的肠道噬菌体数据库互补。

更重要的是，建立一个全面的高质量噬菌体基因组数据库，为大量的人类肠道病毒组分析铺平了道路。对于研究噬菌体及其在调节肠道细菌和我们自身健康方面的作用的科学家来说，这将是一个宝贵的资源。

这项研究论文的通讯作者、来自维康桑格研究所的 Trevor Lawley 博士表示，“目前，噬菌体研究正在复兴。这种高质量、大规模的人类肠道病毒目录来得正是时候，可以作为未来病毒组研究中生态和进化分析的蓝图。”

 地球上最神秘的生物 —— 病毒 

在某种程度上，病毒都算不上是生物。因为病毒是一种非细胞生命形态，个体微小，结构简单，只含一种核酸（DNA 或 RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖。

然而，就如组成病毒这个词的两个单字 “病” 和 “毒” 所描述的一样，病毒对人类、动物和植物等生命体的生存造成了极大的威胁。据统计，大约 70% 的人类传染病是由病毒引起的。

6 世纪的查士丁尼瘟疫，源自一种致命的鼠疫杆菌，广泛流行于野生啃齿动物间。它起源于埃及的西奈半岛，借助人类贸易和迁徙，波及到欧洲所有国家，消灭了当时世界 17% 的人口。

在 14 世纪，同样是鼠疫，它沿丝绸之路，从亚洲中部一路向西，席卷整个欧洲，仅欧洲就死亡 2500 万人，这就是历史上著名的黑死病。

1918 年爆发的大流感，则彻底横扫了世界，在全球范围内夺取了大约 2000 万到 5000 万人的生命。其中，20 到 40 岁的青壮之士死亡率最高。又因正逢第一次世界大战，高度密集的同盟国和协约国军队在战壕中对峙，人员的频繁流动更加促进了流感病毒的散布。

图 | 1918 年大流感

毋庸置疑，1918 年大流感为 20 世纪投下了一道长长的阴影。

而提起 2003 年爆发的非典疫情，至今仍让我们心有余悸。非典，又称重症急性呼吸综合征（SARS），是一种由 SARS 冠状病毒（SARS-CoV）引起的急性呼吸道传染病毒，主要传播方式为近距离飞沫传播或接触式患者呼吸道分泌物，其死亡率接近 11%。它从广东发起，经由旅游、商贸、移民迅速扩散到香港，之后扩散至东南亚乃至全球。

当前，新型冠状病毒引发的肺炎疫情正在全球肆虐，病毒这一地球上最神秘的生物，再一次受到了极大的关注。 从 SARS，到埃博拉病毒，再到当前的新冠病毒，病毒似乎危机四伏，不断挑战和威胁着人类的生命安全。

虽然科学家们一直以来在与病毒进行着生命的赛跑，但是至今为止，我们对病毒，还有太多未知需要去探索。

比如去年年初，科学家在巴西一人工湖中发现了一种神秘病毒，其基因组对科学家来说几乎是全新的，在人类的病毒研究中也从未得到过记载。科学家们将这种病毒命名为雅拉病毒（Yara virus），雅拉是巴西神话中的水女王，既让人生畏，又让人感到神奇。

图 | 雅拉病毒（深色）感染变形虫（来源：Science）

研究团队在论文中解释道，“这种病毒构成了病毒的一个新谱系，其起源和系统发育令人费解。”

迄今为止，科学家们已经发现有成千上万种新病毒隐藏在数十种动物的体内。除此外，科学家们还在青藏高原冰核样本中发现了古老病毒存在的证据，其中有 28 种是新病毒。而随着全球变暖，世界各地的冰川正在缩小，将可能释放出被冰封了数万乃至数十万年的微生物和病毒。

面对这一情况，我们不得不未雨绸缪。人类与病毒之间，始终将处于 “战争” 状态，面对未来和未知，我们只有不断地去发现，不断地去探索。

参考资料：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674 (21) 00072-6
https://www.sanger.ac.uk/news_item/scientists-identify-over-140000-virus-species-in-the-human-gut-half-of-which-are-new-to-science/
https://www.genome.gov/genetics-glossary/Metagenomics
https://www.sciencealert.com/mysterious-virus-discovered-in-brazil-has-no-known-genes-scientists-can-identify