科研 | Adv Nutr：慢性肾脏病患者的胃肠道菌群：一项系统评价
编译：小鹿同学，编辑：小菌菌、江舜尧。
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新的证据表明胃肠道(GI)微生物失调与慢性肾病(CKD)和代谢物浓度有关。这项系统评价的目的汇总CKD患者的胃肠道菌群特征。本文使用主题词和关键词的组合在PubMed、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Documentation、Web of Science和Google Scholar中检索全文发表、同行评议的英文研究。纳入的20项研究中，有11项报告CKD患者的肠道菌群，9项研究报告了干预措施对胃肠道菌群或代谢物的影响。现有数据表明CKD患者胃肠道菌群特征是，糖解菌减少，含氮化合物发酵剂增加，这是尿毒症毒素循环的来源。然而，研究检测预先确定的微生物组，数量有限，它们不能反映整个胃肠道微生物群落及其对宿主生理的影响。我们建议进一步研究整个微生物群落以及在CKD中调节宿主生理的潜在作用。
论文ID
原名：Gastrointestinal Microbiotain Patients with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review
译名：微生物群在传染病中的作用
期刊：Advances in Nutrition
IF：14.3
通讯作者：Jennifer L Barnes
通讯作者单位：伊利诺伊州立大学
前言
慢性肾脏疾病(CKD)的特征是肾功能随着时间的推移逐渐下降，估计影响了美国人口的15%。CKD患者的症状显著影响生活质量(QOL)，包括疲劳、疼痛、瘙痒、食欲减退和易怒。CKD分5期，CKD1期是功能受损程度最轻的阶段，进展到CKD5期、终末期肾病(ESRD)或肾衰竭，而需要肾脏替代治疗才能生存，包括血液透析(HD)、腹膜透析(PD)或肾移植。不管是哪种透析治疗，严重的疾病状体会使患者面临更大的不良症状、更多的合并症和并发症。
CKD与胃肠道菌群的关系是一个新兴的研究领域。胃肠道菌群指的是栖息在胃肠道中的微生物种群，由数万亿个细菌、病毒、古细菌、原生动物和真菌组成，估计有1000个物种。胃肠道菌群在支持免疫功能、胃肠道和全身健康以及调节可能影响症状、并发症和疾病风险的生理动态平衡方面发挥重要作用。事实上，许多疾病都与肠道菌群失调或偏离正常微生物种群有关。尽管有关胃肠道菌群的组成和功能的知识迅速增加，但仍有许多事情需要阐明，特别是胃肠道菌群与CKD之间的关系。尤其是微生物种群的变化、主要循环代谢物的变化、胃肠道来源的代谢物、CKD的进展、与合并症发生风险及生活质量的关系，更需进一步了解。
虽然胃肠道菌群作用的确切机制尚不清楚，但研究显示ESRD患者的胃肠道菌群发生了显著变化。肠道菌群失调被认为与膳食纤维消耗减少、抗生素频繁使用、结肠蠕动缓慢、肠屏障功能改变、尿毒症毒素产生和代谢性酸中毒有关，这些情况在CKD患者中很常见。其中，循环尿毒症毒素升高和低纤维饮食通常被认为是CKD患者微生物失调的两个因素。
随着肾功能的下降，循环中的含氮代谢废物增多。尿毒症毒素，如硫酸对甲酚酚和硫酸吲哚酚，是由氨基酸酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸通过肠道菌群合成的，与心血管疾病有关，占透析患者死亡人数的41%。在正常情况下，这些毒素被肾脏过滤并从尿液中排出，但患病的肾脏无法执行这一任务，导致循环中毒素浓度升高。由于CKD中蛋白质消化和吸收受损而导致的氮底物利用率增加，随后更高的浓度到达大肠，以及扩散到胃肠道的循环尿素和肌酐增加，进一步加剧了这一情况。事实上，研究表明，即使是在健康的个体中，微生物群也会受到向大肠输送氮的影响，与不健康的微生物群相关的氮量增加。最近的研究表明，CKD患者的小肠吸收受损，导致到达大肠的蛋白质数量高于平均水，这被认为是由与ESRD相关的严重炎症所介导。此外，CKD患者，特别是ESRD患者，常被建议限制性饮食，以最大限度减少循环电解质和液体滞留。在CKD的早期阶段，蛋白质摄入量减少，以保护剩余的肾功能，并减少血液中的氮废物。当进入CKD5期，肾脏完全衰竭，并开始透析时，建议患者增加蛋白质摄入量至超过健康人的推荐摄入量。这一建议是基于维持瘦体重的需要，因为瘦体重在患者透析开始时会减少。与消化功能和吸收功能受损类似，瘦体重减轻与慢性炎症和肌肉蛋白质合成减少有关。透析将尿素从血液中清除，使得高蛋白饮食相应增加的含氮废物不那么重要。总体而言，ESRD期间的这种饮食模式导致水果、蔬菜、豆类和全谷物的低摄入，以及来自动物来源蛋白质的高消费，本质上是低纤维、致动脉粥样硬化的饮食特征。结合低纤维饮食的新陈代谢该百年可能使CKD患者易患菌群失调(图1)。
图1：引起CKD患者菌群失调的机制
益生菌、益生菌和/或合生菌的补充是维持微生物平衡的一个可能途径。益生元是耐消化的食品成分，由宿主肠道菌群发酵，导致有益细菌的选择性生长和/或活化。益生菌是活的微生物，可为宿主带来健康益处。合生元是益生元和益生菌的组合。提供益生元和/或益生菌被假设是恢复偏爱碳水化合物发酵而不是蛋白水解发酵的微生物种群，从而减少尿毒症毒素在胃肠道的合成。此外，肠道菌群的正常化将促进最佳的免疫功能和代谢调节。
与CKD相关的胃肠道菌群和微生态失调是一个逐渐被关注的研究领域，将有可能极大地影响CKD患者。为了更好地了解肠道菌群如何影响症状、代谢物浓度、合并症风险以及优化治疗措施，必须了解CKD患者的特征微生物谱。因此，这项系统评价的目的是汇总现有数据，对CKD患者的胃肠道菌群进行讨论。
方法
本系统评价于2017年5-7月进行，以《系统综述和荟萃分析优先报告的条目》为指导，我们与图书管理员顾问一起检索了4个数据库：PubMed、CumulativeIndex to Nursing and Allied Health Literature、WEBof Science和Google Scholar，关于肾脏病，以“kidney disease” “kidney failure, chronic,” and“dialysis patients”为主题词，“renal” and “kidney”为摘要中的关键词”。用于胃肠道菌群，以“gut microbiota”、“probiotics”、“prebiotics”、 “synbiotics”为检索词。这些检索定位于检测CKD患者胃肠道菌群的研究，试图回答以下问题：CKD患者胃肠道菌群的组成、相对丰度和多样性是什么？纳入标准包括可获得的英文全文论文、任何研究设计或发表日期，以及检查任何分期的CKD的胃肠道菌群。干预措施包括益生元、益生菌、合生元、抗生素和/或可以改变胃肠道微生物区系或代谢物的营养素。排除标准包括调查肾移植患者的研究；在动物模型或体外进行的研究；检查胃肠道以外的微生物的研究，包括口腔；以及那些只检查代谢物的研究，除非有干预改变胃肠道菌群或代谢物。不可检索的文章或仅有摘要的论文也被排除在外。文献检索获取了1014条记录，去重后剩余823条 (图2)。两位作者(SYC和JLB)独立审阅了823个文章的标题和摘要，再阅读全文进行筛选，筛选过程中两位作者之间达成共识。最后纳入了20项研究进行分析。每项研究的质量由两位作者 (SYC和JLB)使用来自国家心肺和血液研究所的适宜研究设计工具进行评定。这些工具通过评估研究人群、暴露、结果测量、盲法和统计分析等来确定风险偏差，得出研究质量的总体评级为差、一般或好。
图2：筛选文章流程图
结果
1.检索结果和研究特点
纳入最终分析(表1)的20篇研究中，大多数为非实验研究(n=9，纵向研究1篇，横断面研究8篇)，其次为准实验研究(n=4)、随机对照试验(n=4)、二次资料分析(n=2)、病例报告(n=1)。研究质量有一般(n=9)，良好(n=5)，差(n=6)。这些研究来自13个国家的5137名肾病患者。大多数研究包括患有CKD的成人，只有2项的研究对象为儿童患者。纳入的这些研究可以分为两类：检测肠道菌群的研究(n=11)和引入干预措施改变胃肠道菌群或代谢物的研究(n=9)。胃肠道菌群的测定主要采用粪便标本(n=16)。许多研究(n=14)使用qPCR或16SrRNA基因测序来确定肠道菌群的物种。
2.CKD患者的胃肠道菌群。
超过一半的研究(n=11)检测了患者的胃肠道菌群(表2)。Strid等发现36%的CKD患者小肠细菌过度生长。在小肠细菌过度生长的患者中发现最常见的细菌菌株是大肠杆菌和肠杆菌(γ蛋白细菌类)，这两种细菌都常被归类为致病性，这表明它可引起CKD患者的胃肠道症状。Jiang和他的同事研究了丁酸产生菌Roseburia spp.和Faecalibacterium prausnitzii，两者均与C-反应蛋白呈负相关，与肾功能呈正相关。研究人员发现，与健康对照组甚至CKD早期患者相比，ESRD患者中产生丁酸的细菌数量显著减少，这表明与CKD进展和伴随的炎症有关。
表2：与正常者相比，CKD患者常见的胃肠道菌群。
3. 早期CKD患者的胃肠道菌群
有三项研究是针对轻度CKD患者的。在肾功能轻微下降的成人中，研究人员发现瘤胃球菌属Ruminococcus (厚壁菌门Firmicutesphylum, 梭菌纲Clostridia class)与肾功能呈负相关，与硫酸吲哚酚呈正相关，毛螺菌科中的2个属与肾功能呈正相关，与苯乙酰谷氨酰胺代谢物呈负相关。虽然具体的功能作用尚不清楚，但Barros和他的同事在CKD3期或4期患者中检测到单核细胞增多性李斯特菌(厚壁菌门)和黄杆菌科细菌(拟杆菌门)。de Angelis等人发现IgA肾病患者的代谢活跃的厚壁菌数量增加，类杆菌和双歧杆菌种类(放线菌门)数量减少。这表明早期肾功能下降与尿毒症产毒细菌数量的增加有关。
4. 晚期CKD患者的胃肠道菌群
有6项研究是针对晚期CKD患者的。研究人员发现ESRD患者的胃肠道中5种过度生长的细菌（Klebsiella spp.、Proteus spp.、Escherichia spp.、Enterobacter spp.和Pseudomonas spp.）在20%的ESRD患者的血液中也可检测到。表明胃肠道菌群移位到血液中。虽然功能作用尚不清楚，但Vaziri和他的同事发现，与正常对照相比，ESRD患者中有9个科属菌群的OUT明显增多，其中放线杆菌、厚壁菌(尤其是梭状芽孢杆菌亚门)和变形菌(主要是γ-变形菌)的增加幅度最大。Wong等人发现胃肠道菌群具备促进产生尿毒症毒素的特定酶，如脲酶和尿酸酶，以及产生吲哚和对甲酚的酶，以及包括丁酸盐在内的SCFA，这些酶在调节炎症反应方面具有有益的作用。在ESRD患者中，19个微生物科占优势，其中12个具有脲酶产生酶，5个具有尿酸酶，4个具有吲哚和对甲酚产生酶，提示与尿毒症毒素有关。产丁酸酶的菌群科属减少，表明合成短链脂肪酸的能力降低，并可能促进ESRD患者的炎症反应。
在接受血透治疗的成人患者中，Gulhan等人发现粪便中的产甲酸草酸杆菌对减少草酸在肾脏中的沉积至关重要，只在4%的患者中检测到它，血透患者体内则缺乏这种细菌。在成年腹透患者中，Wang和他的同事发现双歧杆菌、链状芽孢杆菌、长杆菌、双歧杆菌、植物乳杆菌、副乳杆菌和肺炎克雷伯氏菌的百分比较低，所有已鉴定细菌的平均菌落计数均低于健康对照组。在对ESRD患儿进行的一项研究中，研究人员报告说，与正常对照组相比，拟杆菌、放线菌和有益双歧杆菌的相对丰度降低，而肠杆菌科显著增加，后者是一种产生吲哚和对甲酚的菌群。与正常对照相比，接受腹透治疗的人更是如此。血透患者肠道中的与早期CKD类似，对ESRD的研究表明，微生物种群继续进一步偏离正常者，促进致病菌株生长，而抑制产生SCFA的细菌。需要进一步研究以支持这些在血透或斧头患者以及儿科患者中的发现。
5.干预措施以改变胃肠道菌群或代谢物的研究
9项研究是观察不同干预干预措施对肠道菌群及其代谢物 (如尿毒症毒素或丁酸盐)的影响。干预措施包括益生菌(n=3)、益生元(n=1)、合生元(n=3)、抗生素(n=1)和营养素(n=1)。这些研究在参与者特征、干预时间、提供的补充和评估微生物种群的方法上等方面各不相同(表3)。
表3：益生菌、益生元、合生元对KD患者干预效果的汇总
5.1 益生菌和益生元补充剂
在3项益生菌干预研究中，1项包括益生菌补充剂如何影响胃肠道微生物数据。Hida等人发现血透患者服用益生菌2周后，粪便中对甲酚和吲哚以及血浆中的吲哚含量均显著降低。此外，肠杆菌减少，产气荚膜梭菌增加。有2项研究以益生菌补充剂为干预措施，但没有报告对肠道菌群的影响，其中1项研究发现益生菌对成年血透患者的尿毒症毒素（包括硫酸吲哚酚或硫酸对甲酚）没有变化。另一项研究报ESRD儿童服用益生菌后血液尿毒症毒素无明显下降。在一项益生元干预研究中，研究人员发现在补充乳果糖后，CKD 3期和4期患者的双歧杆菌和乳杆菌数量显著增加。但是研究的数量有限，报道的结果缺乏连续性，这使得推广变得困难。
5.2 合生元补充剂
3项研究报告了合生元补充剂如何影响肠道菌群。Rossi和他的同事发现6周益生元治疗后，血清硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚显著降低。此外，双歧杆菌和毛螺菌科在益生元治疗后显著增加，双歧杆菌的增加与先前提到的尿毒症毒素的相应减少相关。同样，Cruz-Mora和他的同事发现血透患者接受合生元治疗2个月后双歧杆菌显著增加。最后，一个病例报道报告了补充合生元后包括尿素在内的临床标记物有相当大的改善。这些研究所显示的增加双歧杆菌有助于增加糖酵解。
5.3 抗生素管理和营养补充
讨论
总体而言，任何阶段的CKD患者，从早期肾脏衰退到接受血透/腹透治疗，都显示出与肾功能下降相关的菌群失调的证据。具体地说，CKD患者的肠道Roseburia spp.较正常者下降已被报道。这种细菌产生有益的短链脂肪酸丁酸盐，这种纤维发酵产物有助于肠道屏障的完整性和炎症反应的调节。这可能至少部分由于CKD患者被建议减少进食纤维。此外，ESRD患者显著降低了与抗炎特性相关的微生物F. prau snitzii。细菌通常被认为是病原体的，如大肠杆菌和肠杆菌(这两种细菌都属于肠杆菌科)，与正常者相比，在CKD患者的小肠中最常过度生长(分别为36%和18%)。综上所述，这些信息表明，在CKD患者群体中，胃肠道菌群的改变对受损上皮屏障的影响，增加了对感染和炎症状态的易感性。
接受肾脏替代治疗的ESRD患者，其胃肠道微生物结构的改变进一步支持了菌群失调的可能作用。与正常相比，ESRD患者中与尿毒症毒素产生相关的微生物菌群显著增加，而与产生SCFAs相关的微生物菌群显著减少。此外，与正常者相比，腹透患者中双歧杆菌和乳杆菌等有益微生物的检出率较低，而肠杆菌科等致病性微生物的检出率较高。类似地，CKD早期的患者也有单核细胞增多性李斯特氏菌(一种常见的食源性病原体)和芽孢杆，这在人类中较少发现。然而，这些患者也有某种程度上有益的微生物，如与减少体重增加有关的克里斯滕森菌科(61)，以及瘤胃菌科和毛螺螺科，这两种微生物在普通人群中都很丰富，当缺乏膳食碳水化合物时，能够降解胃肠道粘液层提供的多糖或粘蛋白。这可能表明在CKD的早期阶段有一种“更健康”的成分。
健康的微生物群体具有很强的糖解或碳水化合物发酵特性。有效发酵膳食纤维的能力导致了超临界脂肪酸的生产。在其他特性中，单链脂肪酸，特别是丁酸，可作为结肠细胞的能量来源，支持肠道完整性，促进水和钠的吸收，并与降低癌症风险有关(64)。此外，单链脂肪酸与炎症的调节有关(65)，这是症状和合并症的重要诱因，特别是当CKD进展到后期(66)。为了支持健康的微生物区系和单链脂肪酸的生产，必须消耗足够的膳食纤维。这在CKD患者中是有问题的，特别是由于饮食建议(67，68)的限制性，大大限制了膳食纤维的摄入量，这已经低于大多数人的推荐量(69)。这种饮食限制可能会限制糖解菌可用的可发酵底物，从而限制它们在微生物种群中的突出地位。
CKD患者蛋白质消化和氨基酸吸收受损可能进一步加剧发酵最终产物的修饰，更多的氮底物到达大肠，蛋白水解菌(21，70，71)相应上调。此外，还建议ESRD患者增加蛋白质摄入量，以努力保持瘦体重并抵消透析(72)相关的分解代谢，从而为发酵提供更多基于蛋白质的底物，而那些处于CKD早期阶段的患者则建议限制蛋白质摄入量。蛋白水解菌和相应的蛋白发酵产物的增殖与疾病传播和促炎途径的上调有关，即使在新陈代谢健康的人中也是如此(73)。这些特性是通过蛋白水解发酵产物进入流通而实现的。终末期肾病患者在透析治疗之间循环代谢物和废物浓度增加的风险更大。具体地说，尿毒症代谢物的产生，包括但不限于酚类和吲哚，进一步加剧了CKD患者的尿毒症负荷、心血管疾病或死亡率。
补充益生菌和/或益生菌被认为是为了操纵胃肠道微生物种群，以支持更有益的发酵概况和相应的代谢物生产。事实上，本文中回顾的几种干预措施在恢复理想的微生物物种方面取得了一些成功，包括双歧杆菌物种(12、34、52、54)。这些研究使用了各种益生菌和/或益生菌鸡尾酒，使具体的推荐变得困难，但他们建议必须持续补充才能持续受益。在一些但不是所有干预措施(12，34)中报告了循环尿毒症毒素的相应减少；长期干预是否最终会降低合并症的发生率和改善生活质量仍不清楚。然而，膳食补充剂是相对便宜的干预措施，早期调查值得进一步研究
对未来研究的启示
关于CKD患者胃肠道菌群的研究很少，这局限了我们对这一人群中胃肠道菌群的了解。在现有的研究中，大多数研究检测预先确定的微生物，没有一项研究考虑到微生物之间的整个群落和网络状的相关性。检测整个群落并考虑它们之间的相关性是很重要的，因为有限数量的物种并不反映微生物群落的自然存在和复杂性，从而我们不能充分理解它们对人类生理学的影响。肠道微生物已经在称为肠型或可能代表肠道菌群功能的群落簇中进行了研究。此外，随着高通量测序技术的出现，现在可以使用多组学方法以更有效和更具成本效益的方式研究整个胃肠道微生物群落及其与宿主的功能和相互作用。还需要对它们可能形成的整个微生物群落和群集进行与其功能作用相关的深入研究。更全面地了解CKD中的胃肠道菌群以及与宿主的相互作用将有助于改进干预措施，以优化微生物组成和功能作用。
到目前为止，已研究的干预措施主要集中在可能调节胃肠道菌群和/或其代谢物的膳食补充剂上，如短链脂肪酸或尿毒症毒素。除了益生菌、益生元和/或合生元补充剂外，饮食和锻炼等生活方式因素也得到了很好的研究，被发现影响其他人群的微生物结构。未来的干预研究评估可改变的生活方式因素对CKD患者肠道菌群的影响及其功能作用是有必要的。
关于CKD每一个分期的肠道菌群，研究数量都很少，或者没有明确的报道，这限制我们了解胃肠道菌群在疾病进展中的作用。对CKD每个分期的患者进行更多的胃肠道菌群研究以及对胃肠道菌群变化的纵向研究，将有助于了解肠道菌群对CKD进展及不适症状(如疲倦、瘙痒、痉挛和胃肠道症状)的影响。
结论
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