中国海洋发展研究中心
打造高端海洋智库
服务国家海洋事业
为全面准确了解海洋生物医药与制品产业的发展现状、发展制约因素、主要做法及经验成效,归纳总结可复制可推广的实践经验,2019年8月至12月,自然资源部第三海洋研究所工作组先后通过问卷调查、座谈调研、参观生产线相结合的办法,对厦门、福州、宁波、青岛四个城市27家海洋生物医药企业(表1)的产业政策支持、产业链延伸完善、产品研制周期、市场准入等情况进行深入的调研。这些企业大部分承担了财政部与自然资源部联合组织的海洋经济创新发展示范项目,相关产品涵盖新药、保健食品、医疗器械、食品添加剂和功能饲料等领域。
表1 已调研的海洋药物和生物制品企业名单
通过调研发现,“十二五”以来,政府增加了在海洋生物医药与制品产业的投入,极大促进了海洋生物医药与制品企业的发展。一是财政引导资金的投入,促进企业增强信心并跟进加大研发力度,吸引了一批陆地企业转型“下海”,促使相关要素资源向海洋产业集聚。例如,福建力多利生物科技有限公司原来计划是先开发畜禽饲料添加剂这个大宗市场,近年来因承担了财政部、自然资源部联合组织实施的“新型水产饲料抗氧化剂-PQQ二钠盐发酵生产关键技术开发及产业化”项目,在开展畜禽饲料添加剂研发的同时,也加大了水产饲料添加剂方面研发投入,并于2017年底拿到水产饲料的GRAS(Generally recognized as safe)认证。宁波三生生物科技有限公司主要生产兽用等生殖激素,并大力推广精准母猪生产批次化管理技术及规模牧场定时输精技术。近年来因承担了财政部、自然资源部联合组织实施的“新型海洋鱼用催产剂开发及产业化应用”项目,针对石斑鱼孵化率较低等的问题,新建立了6 000平米的生物制剂车间和研发中心,并研发生产了多个主要用于大黄鱼、石斑鱼催产和催熟的新产品。二是通过国家、省、市各级项目的资金支持和项目组织形式创新,促进了企业和高校、科研院所间的交流,使技术成果从实验室走向产业化的进程显著加快。例如,福州新北生化有限公司联合福州大学、福州元森益生物技术有限公司等单位和企业,共同研发出了鲎血液酶制剂,目前已通过福建省药监局验收,并获得医疗器械生产许可证。联合研发生产的鲎血液酶制剂,可临床检测人体血液中的细菌内毒素判定菌血症、败血症等多种感染,只需1-2小时可出结果;福州海汇生物科技实业有限公司转化福州大学绿色生物制造专利技术,研发鱿鱼内脏高值化利用技术,开发安全、高效、环保型海洋农用制品系列新产品,并建设一条处理鱿鱼内脏、联产鱿鱼膏、鱿鱼油、鱿熔浆蛋白原料生产线,生产虾蟹饲料添加剂和虾蟹蜕壳生长素等高端海洋农用制品。三是企业创新投入及能力持续提升,助推中国海洋经济增长动力转换。例如青岛明月海藻集团与中国海洋大学、中国科学院海洋研究所等国内高校院所合作,建成市级院士专家工作站、4个共建实验室,获批成为国家级企业技术中心,企业自主创新能力行业领先。福建安井食品公司通过提升研发能力,成功转产转型,企业投入1 500多万元建成海洋营养食品精深加工技术研发中心,构建起包括海洋食品开发平台、检测及质量控制平台,循环经济综合利用研究平台,保鲜、冷藏、冷链技术平台,食品工程和生物技术开发应用平台的平台体系,并面向涉海高校、科研院所和企业提供共享服务和联合开发仪器设备。
总体来看,中国海洋生物医药产业在推动海洋产业转型升级、提升海洋科技创新能力、促进海洋生态文明建设等方面的作用越来越显著。
由于海洋药物生产流程复杂,研发、测试、临床等阶段的时间周期较长,中国海洋生物医药产业整体的发展规模同其它海洋经济产业或者生物医药产业比较而言仍然较小,目前以中小企业为主,多处于初创期和成长期,大多数年销售额不足5亿元,缺少资本规模大、市场竞争力强的大型企业。除了一般企业面临的资金不足、招工难、交通不便等困难外,还有三个本行业存在的突出问题。
良好的标准能起到规范行业发展的意义。调研发现标准方面存在两类问题:一是部分指标制定过高,标准反而成为限定行业发展的瓶颈,本文以小球藻为例进行说明;二是相关标准缺失,导致企业的好产品无法通过检测,以益生菌产品为例进行说明。
1.蛋白质指标过高限制小球藻行业发展
小球藻五亿年前已存在,历经各种生态巨变而保持稳定的基因,有较高的产业价值,体现在:第一,它无法在高污染环境下生长,相比于其他藻类,安全系数较高;第二,在干净适宜的环境下,它的1个细胞每隔20小时便能分裂成4个,这种高生长能力带来较高的投入产出比;第多个,富含独特的生长因子CGF,因为目前科学界只在小球藻中发现CGF,因此又称为“小球藻生长因子”,CGF能激活人体巨噬细胞活性,提高免疫力。因此,原卫生部颁布《关于批准蛋白核小球藻等4种新资源食品的公告(2012年第19号)》,正式批准小球藻为新资源食品。但是,该公告“质量要求”中规定“蛋白质含量必须不低于58%”,而正常条件下培养的小球藻蛋白质含量大多在53-55%。笔者近来调研了福清市新大泽螺旋藻有限公司(年产小球藻400余吨)、青岛科海生物有限公司、青岛中仁动物药品有限公司等多家行业龙头企业,均反映该不合理的标准严重制约了小球藻产业的发展,需要尽快调整,原因如下:一是小球藻可以提供全面且均衡的营养,除了一般性的蛋白质,还可以提供藻类多糖、核酸、维生素、矿物质、叶绿素等,其他成分也具有积极的生理功能,过高的蛋白质含量将挤占其他物质的比例,从营养学角度考虑,没有任何意义;二是小球藻最独特的营养价值是CGF,该成分含量和蛋白质含量并不存在简单的线性关系;三是“蛋白质含量不低于58%”的规定,使得很多正常培育的小球藻“不合格率”大大提升,无形中增加了合格产品的成本,不利于企业的市场竞争力;四是部分企业为了使蛋白质含量提升,被迫添加了一些“秘方”,反而带来潜在的食品安全危机;五是由于难以达到58%的蛋白质含量,无法在一般性的市场销售,诚信守法的企业发展大大受限。有的企业只能和每个买家签订合同,单独规定本批次产品的质量标准,协商一个双方认可的蛋白质含量;有的企业改成以原料出口为主,大大降低了附加值;还有的企业干脆将小球藻生产线改为他用,小球藻养殖技术则当作技术储备,待标准更改后再启动。
2.标准缺失限制益生菌在消杀类产品的应用
中国“消字号”“妆字号”等标准,都是基于“所有微生物为恶”的理念而制定,如2002年制定的《消毒技术规范》就以消毒前后空气样本的平均菌数差值来计算“消亡率”,大于90%才为合格;《化妆品卫生规范》《GB19877.1-2005-特种洗手液》也均提到菌落总数(cfu/g)应低于某一限定值。在无法精确鉴定细菌种类的情况下,从菌落总数来评价一类产品,显然是监管体系的最优选择。因此,传统的消杀产品,均是用破坏性的方式杀灭目标物的所有微生物,如84消毒液具有极强的氧化性,可以使细菌及病毒的核酸物质发生氧化作用;75%酒精能吸收细菌蛋白的水分,使其变性凝固。这些杀菌方式的优势在于瞬时作用,同时鉴定方法简单易行。但是,用该方法进行消毒后,与这些有害菌“竞争”的有益菌同时杀灭,残留的蛋白质、碳水化合物等,将成为下一次病原菌爆发增殖的良好“养分”。而在暴露的环境中(如医院空气、人体皮肤等),维持无菌状态既无技术上的可能,也无执行上的必要。在诸多上位法规中,均有明确的指向性文字。譬如,《中华人民共和国传染病防治法》第七十八条中提到“消毒:指用化学、物理、生物的方法杀灭或者消除环境中的病原微生物”,明确规定了生物方法是实现消毒的手段之一,消除病原微生物(而非所有微生物)为消毒的目的所在。原卫计委的《消毒管理办法》第二十六条也提到可用“新杀菌原理”来生产消毒剂。
国际上逐渐盛行的“新杀菌原理”是采用益生菌环境占位的方法,其特点是:通过擦拭、喷洒等方法,在环境中引入有效的益生菌,这些益生菌并不直接杀灭病原菌,而是通过消耗环境中病原菌的“养分”,同时使病原菌产生“群体感应效应”,达到限制病原菌增殖的效果。其优势是可持续时间长,同时避免了传统方法可能产生的病原菌耐受性增强等弊端。如2008年,MJHH(美国迈阿密犹太家庭医院)的“医院感染预防”项目中,使用该原理的很多案例对诸多有害菌的抑制率达到80%-90%,持续时间可达72小时;2009年,利物浦大学也在实验中验证了该原理对两类病原菌——金黄色葡萄球菌(抑制率>95%)及梭状芽胞杆菌(接近100%)的可行性。近年来,该原理在比利时、加拿大等国也广泛应用。尽管益生菌对人体有益无害,但其本身也是细菌,若使用该类产品,“菌落总数”这一项指标一定无法达到现有标准。
海洋药物及生物制品的研发、审批周期较长。调研中发现,海洋功能保健品的审批周期要3-5年,兽用药、水产疫苗、特殊功能化妆品、有功能宣称的肥料等的审批周期也要2-3年。近来上市的海洋药物GV-971,从研发算起有20多年。而国家的各类项目资助年限较短(3-4年),而考核指标较为严格,导致企业不敢贸然尝试有风险的创新性项目。下面对蓝脑科技(厦门)有限公司的案例进行分析。2008年,国家设立“海洋公益性行业科研专项”经费,海洋三所的“深海酶资源应用开发课题组”(下面简称为“深海酶课题组”)申请了《龙须菜制备琼胶的酶法工艺及示范性应用》项目(2008-2011),针对现行龙须菜提取琼胶工艺中酸碱用量大、藻渣残留量高、对环境污染严重等问题开展了酶法工艺研究。通过基因工程技术筛选等方法获得了可有效应用于琼胶生产的脱硫酸基酶和高效降解藻渣的多糖水解酶;藻渣处理技术实现了推广应用。项目通过审核,同时验收专家提出两点建议:一是加大项目成果的推广应用;二是加强酶解产物在果蔬保鲜方面的功效研究。2011年,“海洋公益性行业科研专项”经费实现了滚动支持,《酶解法制备海藻寡糖的工艺优化技术及其产品的研发》(2011-2014)获批,建立了250L龙须菜琼胶寡糖的酶解工艺,开展了琼胶寡糖在生物肥、保鲜剂、水产动物免疫调节、抗氧化、清除自由基等方面的应用研究,申请了多项发明专利。2012年,厦门市颁发《中国厦门市委 厦门市人民政府关于加快海洋经济发展的实施意见》(厦委发【2012】6号),厦门市海洋与渔业局设立“厦门市海洋经济发展专项资金项目”。2013年,深海酶课题组申请了《龙须菜寡糖酶解法生产及其功能产品的开发应用》(2013-2016),建立了吨级规模的寡糖生产工艺和纯化工艺,开展了小规模的田间试验,其中,茶叶30亩,水稻600亩。初步具备产业化前景。2017年,海洋三所基本科研业务费项目,资助了《琼胶寡糖对水稻增产作用机理研究》(2017-2019),实现了万亩水稻的田间试验,亩均增产超过5%,产投比达2.6∶1,产生社会效益超过78万元,验证了海藻寡糖生物肥在使用效果方面规模化应用的可行性。2018年,海藻寡糖相关专利授权蓝脑科技(厦门)有限公司使用,公司投入研发资金进行二次开发,产生了保湿水、洗头膏、面膜、身体乳等系列产品,并取得相关市场准入资格证,通过天猫旗舰店、微信等渠道,实现销售。同时对海藻寡糖的益生元功能进行研究。2019年,蓝脑科技申请了“厦门市海洋经济发展专项资金项目”——《新型海藻寡糖海洋功能化妆品开发与产业化》,拟建设海藻寡糖的酶解法绿色生产线;以海藻寡糖为核心成分,通过配方优化、功能评价、生产工艺、标准制定等研究,建立功效检测与安全评价体系,开发系列海洋功能化妆品。
综上所述,本案例的终端产品仅仅是化妆品,从基础研究到新产品上市,一共用了10年时间。深海酶课题组前期依靠多个渠道申请研发经费,逐步提升技术成熟度,才初步具备产业化前景。如果某一环节经费申请不上,无法接续研究,企业却觉得不够条件介入开发,很可能会使某个方向的研究半途而废。
高端产品意味着高附加值,但也需要持续的技术创新链支撑。目前,海洋生物医药企业普遍面临着技术创新能力不足的问题。例如,厦门蓝湾科技有限公司通过转让自然资源部第三海洋研究所的专利技术,并于2012年起承担了国家海洋经济创新发展区域示范项目,逐步形成公司自有专利,并建成高纯硫酸氨基葡萄糖生产线。但对于如何保持产品的稳定性,以及开发原料药级别的高纯硫酸氨基葡萄糖,蓝湾公司仍面临着技术瓶颈;青岛明月海藻集团有限公司主导产业为褐藻胶(海藻酸钠)、岩藻多糖和甘露糖醇。该公司虽是全球规模最大的褐藻胶生产企业,但主要以原料制备、生物制品等为主,而医疗器械、创新药等高端产品较少。由于药用级海藻酸盐原材料来源的特殊性,杂质的种类多样,控制困难,成为该公司海藻酸盐类体内植入高端器械及生物医药制品开发产业化发展的瓶颈。
