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不同人会有不同的症状，不同的症状背后有不同的原因，它们共同构成了复杂的“漫长新冠”。二十出头的娜塔莉·哈卡拉（Natalie Hakala）瘫坐在沙发上，好像失去了所有的力气。几个月前，她还是一名跑步健将，个人最佳纪录是用2分17秒跑完800米。而如今，她一口气都说不完一句话。
图片来源：参考资料[2]；Courtesy of Natalie Hakala娜塔莉知道新冠的可怕。去年7月，她和几名朋友刚刚大学毕业，想要找个地方好好庆祝一下。考虑到当时美国的病例数还居高不下，他们选择前往远离城市的荒野，在最安全的地方搭帐篷住上几天。但人算不如天算，一名朋友在出发前路过西雅图，意外感染上了新冠。在露营地，病毒悄然被娜塔莉吸入体内，开始复制……很快，朋友确诊的消息传到了娜塔莉这边，她也发现自己失去了嗅觉和味觉，开始发烧，这正是典型的新冠症状。为了不影响家人，娜塔莉从自己的房间搬了出来，在院子里搭上一张吊床，做了两周的自我隔离。也许是年轻人身强力壮，又或许是她的身体底子好。即便没有接受治疗，她也最终自愈了。退烧后的娜塔莉决定用跑步来庆祝恢复健康，这却成为了她噩梦的开端。连100米都没跑到，这名曾经的田径好手就感觉胸口发紧，心脏狂跳，让她不得不中途放弃。更令人担心的是，即便不是那么剧烈的运动，好像也会迅速消耗她的体力。娜塔莉在一家骨科诊所实习，负责给患者上石膏。尽管工作不如以前那么繁忙，她却总是感到筋疲力尽，连楼梯都走不动。有一天，她给一名患者的手臂上完石膏后，竟有半小时喘不过气！“我回到家后感到非常不舒服，足足睡了一到两个小时。”她回忆道。也正是这些异常的经历，让她意识到自己的身体出了大问题。
▲娜塔莉的母亲在社交媒体上分享娜塔莉染病前后的对比，呼吁大家佩戴口罩，保持社交距离。这条动态已被转发近9000次（图片来源：参考资料[2]；Courtesy of Christy Clemens Hakala）在从新冠中“康复”的一个月后，娜塔莉因为胸口剧痛被送往了急诊室。医生们检测了娜塔莉的血氧饱和度。正常情况下，一个健康人的数值应在95到100之间，低于90就属于异常，而娜塔莉的血氧饱和度只有79。她在医院里躺了三天。出院后，她的症状也要好几周才得到缓解。但娜塔莉已经回不到过去的生活了。她讲一句话要喘好几口气，早上连给自己泡杯咖啡都会感到精疲力竭。至于重新开始奔跑，那更像是遥远的奢望。娜塔莉的病例在疫情中并不罕见。在许多国家，新冠病例数都曾突然爆发，又逐渐回落。然而在回落之后，却会出现一波和新冠有关的疾病新浪潮。人们管这种现象叫“漫长的新冠”（long COVID），正式名称则是“后新冠综合征”（post COVID syndrome）。尽管赋予了它一个具体的名字，人们却很难给这种疾病下一个明确的定义，也讲不清它到底具有哪些症状。人们只知道它在新冠感染期间或之后出现，相关症状可持续超过12周，甚至半年或是一年，且无法用其它疾病来解释。归根结底，我们对它的了解还是太少了。
▲当核酸检测结果为阴性之后，曾经的新冠感染者依旧会出现各种新症状（图片来源：参考资料[6]）但受新冠长期困扰的患者并不少。一项调查分析了全球约3800名患者，其中205人具有呼吸困难、乏力或难以思考的症状。英国国家统计局预计实际比例会更高：大约14%的新冠阳性患者会出现长期症状，其中大部分人原本的新冠症状并不严重。对于这些患者的群体画像，目前的数据也不一致。美洲和欧洲的诊所数据表明，因为新冠长期症状前往就诊的患者多为中年女性；英国伦敦国王学院的研究发现这些患者的中位年龄在45岁，与诊所数据一致，但性别并没有太大的差异，女性仅略多于男性。在症状方面，科学家们了解得更多一些。美国国立卫生研究院的Avindra Nath博士指出，新冠的长期症状大概可以分为三类，一类“无法忍受运动”，即便是轻微的体力运动都会让人喘不上气，精疲力竭。娜塔莉就属于这一范畴。第二类是出现认知能力上的问题，如记忆力下降，难以思考等。第三类看起来更为严重，能影响到人的自主神经系统，可能对心跳、呼吸、消化等过程产生影响。不同研究机构的科学家们正在深挖背后的机理。耶鲁大学的Aaron Ring教授是一位在新冠疾病研究上卓有建树的免疫学家。去年疫情在美国爆发时，他在耶鲁当地的医院采集患者血样，研究其中的“自身抗体”，即那些针对人体自身进行攻击的抗体。▲Aaron Ring教授（图片来源：耶鲁大学官方主页）这类抗体在严重感染中很常见，他原本也觉得大概能找到一类会影响免疫系统的自身抗体。但利用新型的检测技术，他发现的不只是一类，而是大量攻击人类蛋白的自身抗体！这些自身抗体种类之丰富、水平之高、遍布范围之广让Ring教授大受震撼。他当即把他9个月大的女儿从日托班里接回家，与家人一道宅在家里，远离其他人。“我们一点风险都不想冒。”他这样说道。“震惊到我的是这些新冠患者体内的自身反应水平，几乎和狼疮等自身免疫疾病患者里的水平一样。” Ring教授补充说道。他的初步研究表明，即便是新冠轻症患者，体内也会出现自身抗体，攻击心脏、肝脏、甚至是大脑。进一步的研究发现，还有很多自身抗体针对和免疫有关的蛋白，抑制患者体内的免疫细胞功能，或是抑制体内的干扰素功能，影响机体对病毒的清理能力。该研究于今年5月在《自然》杂志上发表，被认为具有“里程碑”式的意义。洛克菲勒大学的免疫学家Jean-Laurent Casanova教授得到了同样的结论——大约有10%的新冠患者会出现干扰素缺乏，背后的原因正是能中和干扰素的自身抗体。顾名思义，干扰素是一类能“干扰”病毒复制的分子，而它的机理是通知周围细胞“有病毒存在，让它们关好门窗。” Casanova教授解释道。当干扰素严重不足时，免疫系统就无法及时做出反应。而等到病情已严重到免疫系统不得不加速运作，就只剩下最后一个选择——细胞因子风暴。这场风暴在调动免疫反应的同时，也对人体造成了难以弥补的损害。
▲一些重症患者体内会制造出攻击关键免疫蛋白的自身抗体（红色），轻度或无症状的人（左）不产生这些抗体（图片来源：参考资料[7]；Credit：P. Bastard et al./Science 2020）归根结底，这些自身抗体究竟是怎么来的？埃默里大学的另一位免疫专家Ignacio Sanz教授在《自然-免疫》杂志上给出了他的解释。我们知道抗体由免疫B细胞负责生产。在新冠病毒的威胁下，为了尽快调动生产能力，一些患者体内的免疫系统会走危险的捷径。通常来讲，当入侵的病毒引发免疫反应后，B细胞会在淋巴结里快速增殖，变异，产生海量的免疫细胞大军，军队里的每一个细胞都能产生特别的抗体。与此同时，身体会对这些细胞进行“阅兵”检验，那些能有效识别病毒片段的细胞才能留下，其余的B细胞则会逐渐凋亡。这样一来，只有那些真正可以对抗病毒的B细胞，才会被身体释放到血液里去。但在一些感染严重的患者体内，身体会放松对B细胞的检阅要求，让更多B细胞流入血液。这些B细胞所生产的抗体“眼神”可能不是很好，会误伤到人体的其它器官，这也正是所谓的自身抗体。研究人员们总结说，当身体因为严重病毒感染而奄奄一息，免疫系统不会在意B细胞的质量，能多一个算一个。可以看到，自身抗体在新冠的长期症状中起到了非常重要的作用，但这并非唯一解释。根据对患者的大量测试结果，以及对症状的分析，目前人们总结的潜在病因大概有三种。第一个解释就是以自身抗体为代表的自体免疫反应——新冠病毒让免疫系统“走火入魔”，开始攻击人体的健康组织，引发持续数月的症状。除了自身抗体，有研究者发现一些长期出现症状的患者，体内的巨噬细胞也表现异常，可能会误伤无辜。一些医生指出，如果个体原本就容易产生自身免疫系统疾病，新冠感染可能加速了自身免疫症状的出现。一般来讲，自身免疫系统疾病多发于中年女性，与出现长期新冠症状的群体具有一致性。这或许不是一个巧合。第二个解释是病毒的持久感染。依照这个理论，这些患者并没有真正痊愈——病毒依旧存留在他们体内。这些病毒虽已没有传染性，甚至可能失去了复制能力，无法被检测出，但它们所生产的一些物质却会引起身体的反应。这并非天方夜谭。事实上，麻疹、登革热、埃博拉病毒感染后就有类似的病例出现。Nath博士提到，RNA病毒尤其容易出现这一现象，而新冠病毒正是一种RNA病毒。支持这一假设的证据不多，但研究人员们零散获得过一些证据，比如一篇《自然》论文发现有些患者在新冠康复的四个月后，肠道里依然能检测出新冠蛋白。又比如一些患者在康复的数月后，新冠病毒产物存在于其尿液之中。
对患者的分析给出了潜在的解释——一些患者体内干扰素的水平非常低，另一些患者的T细胞数量则比较少，或是已有的T细胞发生了耗竭，无法有效对抗感染。这些现象都表明有些个体可能无法彻底清除病毒。
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最后一个解释则认为在新冠感染期间的炎症反应，给身体留下了难以弥补的损害。研究人员们指出，新冠病毒引发的感染或是炎症可能会损害到血管，这可能会影响流向大脑的血流，最终让大脑记忆力下降，或是难以思考。可以看到，不同解释之间并不矛盾，而是可以互相叠加。比如身体产生的自身抗体抑制了干扰素的作用，这又会进一步影响身体对病毒残余的清除能力。因此许多研究人员们认为新冠引起的长期症状，可能是几种情况混杂在一起所造成的：不同人会有不同的症状，不同的症状背后有不同的原因，它们共同构成了复杂的“漫长新冠”。在复杂的疾病面前，想要找到一个能解决新冠长期症状的万能药，似乎是件不可能完成的任务。没有人会想到，这个问题可能已经有了一个现成答案——新冠疫苗。Akiko Iwasaki教授同样也是耶鲁大学的知名免疫学家，与Ring教授共同发表了关于自身抗体的研究论文。在她看来，新冠疫苗能同时解决多种潜在病因——如果免疫系统匆忙释放出的B细胞和自身抗体是问题的根源，经过专门设计的疫苗可以指导免疫系统如何针对新冠病毒，产生更多真正有效的抗体。
▲Akiko Iwasaki教授（图片来源：耶鲁大学官方主页）如果病毒残留是新冠长期症状的原因，疫苗诱导产生的有效抗体能进一步对病毒进行清除。至于炎症引起的损伤，疫苗虽不能进行逆转。但倘若在感染前就接种疫苗，就能极大降低重症疾病的风险。抛开疫苗的保护作用不谈，如果疫苗能缓和新冠带来的长期症状，无疑将给患者的人生带来重大变化。事实上，在过去几个月里，一些饱受“漫长新冠”困扰的患者在接种新冠疫苗后，自身情况居然有了很大的改善。根据NPR的报道，一名纽约患者在感染新冠病毒后，头痛、气短、极度疲乏、丧失嗅觉等症状维持了近一年。而当她接种第二针新冠疫苗后，曾经的噩梦似乎成了过去，整个人的精神状态焕然一新。
▲今年四月，Iwasaki教授宣布启动用疫苗治疗“漫长新冠”的研究（图片来源：Iwasaki教授个人社交媒体账号）当然，在这名个体身上，接种疫苗与症状消失只有时间上的先后，尚未确立因果关系。也正是因为如此，Iwasaki教授等科学家在4月启动了一项研究，想要了解疫苗是否真的会给这些患者带来帮助，减轻他们的症状。“如果疫苗能永久治愈这些患者，会是一件很棒的事。” Iwasaki教授说道。在证实新冠疫苗的治疗潜力之前，诸多出现长期症状的新冠患者只有在日复一日的疲惫中默默等待。这些患者的真实经历也告诉我们，即便新冠病毒的传播能得到有力遏制，终结新冠疫情也将会是场漫长的持久战。在让所有人都恢复健康之前，科学家们还有很长的路要走。
参考资料：
[1] Researchers are closing in on long covid, Retrieved June 14, 2021, from https://www.economist.com/science-and-technology/2021/04/29/researchers-are-closing-in-on-long-covid
[2] A College Runner Is Still Struggling With Symptoms Months After COVID-19 Diagnosis, Retrieved June 11, 2021, from https://www.runnersworld.com/runners-stories/a33984743/covid-19-diagnosis-natalie-hakala/
[3] Could covid lead to a lifetime of autoimmune disease? Retrieved June 19, 2021, from https://www.technologyreview.com/2021/04/23/1023438/long-term-covid-antibodies-autoantibodies-immunity-cytokines-lupus/
[4] 'Long COVID’ Study Will Examine Vaccines’ Effect on Patient Symptoms, Retrieved June 19, 2021, from https://www.hhmi.org/news/long-covid-study-will-examine-vaccines-effect-on-patient-symptoms
[5] Mysterious Ailment, Mysterious Relief: Vaccines Help Some Covid Long Haulers, Retrieved June 19, 2021, from https://khn.org/news/article/mysterious-ailment-mysterious-relief-vaccines-help-some-covid-long-haulers/
[6] Nalbandian, A., Sehgal, K., Gupta, A. et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med 27, 601–615 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z
[2] Paul Bastard et al., (2020), Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19, Science, DOI: 10.1126/science.abd4585
