2021年6月18日，《OncLive》公布了一项I/II期KRYSTAL-1试验的结果，评估了 Adagrasib（MRTX849）在具有KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的治疗效果和安全性。KRAS G12C突变是一种致癌驱动因子，大约14%的NSCLC患者发生KRAS G12C突变。KRAS G12C常常伴有共突变，其中最常见的是STK11、TP53及KEAP1，其中STK11突变的患者大多为“冷”肿瘤，对免疫检查点抑制剂无响应，是治疗的难点之一。
Adagrasib是在研的KRAS G12C共价抑制剂，不可逆且选择性地结合至KRAS G12C并将其锁定在非活性状态，具有较长的半衰期，以实现持久和连续的KRAS抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。在本研究中，研究人员开始检测Adagrasib在具有KRAS G12C突变的不可切除或转移性NSCLC中安全性、耐受性、药物水平、分子效应和临床活性，这些患者先前接受过化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。在试验的I期剂量递增部分，研究人员研究了Adagrasib的剂量：150、300、600和1200mg（每日一次）。他们还观察了每日2次600mg的剂量，成为了推荐的II期剂量。Ib期研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、药代动力学和推荐的II期剂量，以及II期研究的客观缓解率（ORR）。Ib期的次要终点包括 ORR、反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。II 期研究的次要终点包括安全性。I/Ib期队列（n = 18）的入组人群特征：中位年龄为65岁，61%的患者为女性，83%的患者为白种人；ECOG评分为0（44%）或2（56%）；目前或曾经吸烟患者的比例为89%；100%的患者为非鳞状癌；先前接受过抗癌疗法的中位数为3；89%的患者先前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。I/Ib期和II期队列（n = 79）的入组人群特征：中位年龄为65岁，57%的患者为女性，85%的患者为白种人；ECOG评分为0（22%）或2（78%）；目前或曾经吸烟患者的比例为95%；96%的患者为非鳞状癌；先前接受过抗癌疗法的中位数为2；92%的患者先前接受过抗PD-1/PD-L1治疗。Adagrasib作为单一疗法，在以600mg（每日2次）剂量治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的初步疗效数据中显示：中位随访时间为9.6个月，中位治疗时间为8.2个月。在I/Ib期队列中，可评估疗效的患者为14例；客观缓解率（ORR）为43%；部分缓解（PR）为43%；疾病稳定（SD）为57%；疾病控制率（DCR）为100%；没有发生疾病进展（PD）。在I/Ib期和II期队列中，可评估疗效的患者为51例；客观缓解率（ORR）为45%；部分缓解（PR）为45%；疾病稳定（SD）为51%，疾病进展（PD）为2%；疾病控制率（DCR）为96%，70％的应答者肿瘤缩小40％以上。研究人员还对KRAS G12C突变进行了初步分析。为了对所有有突变数据的NSCLC患者进行分析，回顾了基线下一代测序报告。值得注意的是，具有 KRAS G12C 突变和 STK11 突变的患者的 ORR 为 64%，尽管 KEAP1、TP53 或其他常见突变和反应率没有明显趋势。药代动力学（PK）数据显示，Adagrasib产生了2.63µg/mL的Cave，是完全给药间隔时目标阈值的2-5倍。此外，研究人员发现Cave PK参数与非临床抗肿瘤活性最匹配。而且，还观察到完整的稳态浓度高于目标阈值剂量间隔，半衰期为24小时。对于所有接受600mg、每日两次剂量治疗的患者（n = 110），最常见的所有级别的与治疗相关不良反应（TRAEs）包括恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）和疲劳（32%）。最常见的3/4级与治疗相关不良反应包括疲劳（6%）、丙氨酸转氨酶升高（5%）、天门冬氨酸转氨酶升高（5%）和QT延长（3%）。在该研究中，出现了2例5级不良反应：肺炎（在一个复发性肺炎患者中发生）和心衰。总的来说，在4.5%的患者因不良反应导致停药。Adagrasib是KRAS G12C选择性共价抑制剂，具有较长的半衰期和在整个给药期间广泛的预测靶点覆盖。KRYSTAL-1早期研究的最新发现显示，在KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中，Adagrasib治疗可产生持久的反应和广泛的疾病控制。https://www.targetedonc.com
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