Indanofan的合成 ｜ 简洁却不简单！

简介

三菱化学有限公司发现的Indanofan对稻田杂草，特别是巴尼草(Echinochloa oryzicola)具有很强的除草剂活性。

Indanofan对杂草和水稻植株也有很高的选择性，与知名除草剂美非那虫(mefenacet)相比，它的除草活性很高。

Tanaka等人描述一种实用的Indanofan的合成方法，使用容易得到的材料和简单的反应，适用于商业生产。

该成果发表在Synthesis上; DOI: 10.1055/s-1999-3381。

虽然该成果没有发表在Top期刊，但是，小编通读全文后，发现该研究成果具有非常好的指导意义。无论是对于研究方法学、全合成还是其他领域，都具有启发性。

Indanofan结构式如上图所示。

可以看到该化合物是一个小分子有机物，结构也相对简单。

逆合成分析

Indanofan 1从前体7通过烯烃环氧化制备，氯代烃5和1,3-二酮6经过亲核取代反应制备中间体7。氯代烃5则是由底物3经过Grignard反应、氯化合成。而化合物3和6的低成本、高效制备，是生产Indanofan 1的关键。

片段3的制备

α-溴代苯乙烯衍生物的制备方法主要有两种：其一，苯乙酮衍生物与三溴化膦反应；其二，苯乙烯衍生物与溴素制备的α,β-二溴乙基苯通过氢氧化钠-乙醇脱氢溴酸。但是，这些方法存在成本高、废弃物多、污染严重等问题。

据报道，四氯化碳中使用两当量溴素处理乙基苯，可以制备α,α-二溴乙基苯。作者尝试3-氯-α-溴苯乙烷(8)与一当量Br₂反应，结果得到的主要是3-氯-α,β-二溴苯乙烷(10)。

根据该结果，作者推测二溴化合物10同时经历了去氢溴化-溴化过程。因此，一系列催化剂被用于探索该反应，结果发现众所周知的脱氢溴酸催化剂I₂给出了最优结果，不仅催化量可以降至千分之2.5，而且收率高达95

高效地制备得到二溴化合物10后，作者进一步研究3-氯-α-溴苯乙烯(3)的制备。在氢氧化钠水溶液中，尝试不同的相转移催化剂(PTC)。

结果发现使用相转移催化剂Bu₄N⁺HSO₄^-时，仅需千分之五的催化量，可以96%收率获得期望溴代苯乙烯3。

通常，大部分人研究至此也就算大功告成了。但是，作者还不满足，他们继续，将反应做成了一锅法：

从市售便宜的3-氯苯乙烷出发，先使用万分之一的AIBN自由基引发剂，与一当量Br₂在50-60 ^oC反应一小时，制备得到3-氯-α-溴苯乙烷(8)；随后再加入1.5 当量Br₂，在万分之二十五的碘催化下，经过两小时，转化为二溴化合物10；接着加入25%亚硫酸氢钠水溶液淬灭碘试剂；最后在25%氢氧化钠水溶液中，经相转移催化剂Bu₄N⁺HSO₄^-处理两小时。以总收率92%从3-氯苯乙烷(2)经过一锅法四步反应制备得到关键化合物3-氯-α-溴苯乙烯(3)。

中间体6的制备

化合物6的制备方法有很多报道，但是，大部分报道都使用了难以获得的起始物料或者产率很低。例如，Koelsch等人曾报道邻苯二甲酸二乙酯和丁酸乙酯在金属钠处理下，以32%收率制备得到化合物6。

Tanaka等人尝试使用市售便宜的丁酸乙酯与乙醇钠、邻苯二甲酸二乙酯反应，结果在甲苯中回流4小时，仅获得3%的期望产物：

作者设想，反应的关键在于反应过程中除去乙醇，促进碳酸二乙酯的生产，这样有利于反应正向进行。

加入4A分子筛后，反应收率提高至80%。随后，作者发现，无需添加分子筛，以二丁醚为溶剂，通过精馏除去反应生成的乙醇，可以将反应收率提高到84%。最后，使用2.4 当量的NaH代替乙醇钠，反应收率进一步提高到87%。

目标化合物Indanofan 1的制备

获得两个关键的片段后，作者尝试制备目标化合物Indanofan 1。

结果，从邻苯二甲酸二甲酯11出发，仅需3步反应，总收率54%制备目标化合物1。从底物3-氯苯乙烷2出发，也只需要经过5步反应，以总收率46%制备得到目标化合物Indanofan 1。

评述

Indanofan 1化合物结构相对简单，但是作者的合成研究做的非常漂亮。这样的研究工作，对于我们每一个做研究的人而言，都是具有启发、指导意义的。

希望大家因此广受启发，祝好！

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