肺癌如何用好PD1? 9千例大数据研究直击分层用药真谛
PD1近年在非小细胞肺癌使用火热，但是一线单用PD1的疗效局限，并不是所有人群都适用。PD1加上化疗是目前流行的增效方法，扩大了免疫适用人群。然而联合用药却增加了毒性及治疗费用，为了最大化获益，以PDL1表达为分层因素的精准治疗方案探索是必须的，到底什么时候1+1≥2，什么时候又1+1=1？分清PD1单药，化疗，或PD1+化疗三种方案的最佳使用人群，才能用好免疫这把利刃。以下就来看看lung cancer新发的一篇大样本结果，分析不同人群中最适用何种方案。
大数据研究结果
以PDL1分层来精准治疗，免疫+化疗vs免疫vs化疗的一线疗效大PK
首个大型的系统回顾研究共纳入了12个临床3期研究，综合分析NSCLC（非小细胞肺癌）一线使用PD1±化疗的疗效对比。研究中共有9236例患者，随机入组后一线接受1-2种免疫治疗±化疗，或单纯化疗。这些研究包括目前肺癌的四大PD1/PDL1单抗，有PD1单抗K药（pembrolizumab）的KEYNOTE研究（024、189、407、042），PD1单抗O药（nivolumab）的CHECKMATE研究（026、227），PDL1单抗T药（atezolizumab）IMPOWER 研究（131、132、130），PDL1单抗I药（durvalumab）的MYSTIC研究等等。分析的试验非常全，主要是探讨PD1±化疗、单纯化疗的适用人群。
目前针对3代EGFR靶向药（TKI）在后线使用耐药的机制研究较多。该文献主要讨论后线用奥希替尼耐药机制及处理。近年来，随着NGS（二代测序）的逐渐普及，3代TKI的耐药机制也正在广泛探讨，已有初步结果，吴一龙教授总结如下图。
从这些研究的以往数据来看，我们知道，PD1+化疗的疗效是优于单纯化疗，并且不限PDL1表达，而在PDL1高表达（≥50%）人群中用PD1单药（K药）的疗效是胜于化疗的，这些结果也列在了下表，有意可细看，这里的就不多加赘述。不过，PDL1高表达人群用免疫+化疗vs免疫单药时能否将疗效再提升一个档次？PDL1阴性（＜1%）在化疗基础加用PD1单抗，是否有增效效果？这两个问题并未从既往研究中得到解答，也是今天要讨论的重点。
注：加粗的HR（风险比）表示有统计学差异
1.PDL1≥50%人群：PD1+化疗vs PD1，联合方案未能延长生存期
在PDL1高表达人群中，免疫联合化疗的中位PFS（无进展生存期）明显优于免疫单药，或单纯化疗。而免疫单药vs化疗的疗效无差异。结果如下图。
在中位OS（总生存期）方面，免疫+化疗以及免疫单药（K药）的OS都明显优于化疗组（HR=0.49，0.47），但是免疫+化疗vs免疫单药的OS并无差异，如下图。
综上，虽然PD1+化疗vs PD1可以延长PFS，但并未延长生存时间，1+1＜2，综合考虑药价及不良反应等因素，还是建议PDL1高表达患者用免疫单药治疗。
2.PDL1＜1%人群：免疫联合化疗疗效称霸
在PDL1表达阴性人群中，免疫联合化疗的疗效明显优于化疗（HR:0.69-0.74）。双免疫联合（O药+伊匹单抗）vs免疫联合化疗的PFS并无统计学差异，双免疫联合的PFS也未优于化疗。
中位OS方面，PD1单药（K/T药）联合化疗的疗效明显优于化疗（HR=0.60，0.83）。K+化疗vs T+化疗 vs I药+tremelimumab三者之间并无差异。
综上，对于PDL1阴性患者，免疫联合化疗可以取得最佳疗效，无论是PFS或OS都有化疗，让我们看到了叠加效果，因此有条件的患者还是采用联合治疗。
3.PDL1表达1-49%人群：免疫+化疗优于化疗
对于PDL1表达介于1-49%的患者，结果显示免疫（K/T药）联合化疗的PFS及OS都优于化疗（PFS的HR=0.55，0.68）。研究中并未分析PD1单药与化疗的疗效对比，以下来看看keynote042研究中在1-49%人群用K药vs化疗的结果。
Keynote042研究
Keynote042研究入组了PDL1表达≥1%的初治晚期NSCLC患者，随机分配接受K药或卡铂联合紫杉醇/培美曲赛治疗。整体患者（PDL1≥1%的患者）中，K药治疗组中位OS为16.7个月，标准化疗组OS为12.1个月，有4.6个月的延长，差异具有统计学意义，而且这种优势随着PDL1表达的增高而愈加明显，比如在PDL1≥20%的患者中，两组中位OS分别为17.7m vs 13.0月，统计学差异明显。继续提高到PDL1≥50%的患者中，K药组的中位OS明显优于化疗组（20.0m vs 12.2）。
对于PDL1≥50%，我们已经验证免疫优于化疗，且获得FDA的批准。
但可惜的是，当我们将1%-49%这部分人群单拎出来时，OS分析显示，免疫K药组和化疗组的中位OS并无统计学差异，分别是13.4m vs 12.1m，翻译出来即为这些人群单用K药并没有获得比化疗更优的生存获益。（上图右下曲线生存图）很大可能，整体人群结果的阳性获益，主要是由于PDL1≥50%的人群贡献的数值优势，而非整体患者的均衡优势！中位PFS方面：只有PDL1≥50%的患者有获益，分别为7.1m vs 6.4m。其他两组均无统计学差异。甚至在整体人群的PFS上免疫差于化疗。
那么PDL1表达在1-49%的人群，首先还是建议选择免疫+化疗，如果体能较差，耐受不住双方案联合，这时是该选PD1还是化疗？还需根据自身的经济条件及其他情况进行判断，因为两者的疗效其实并无显著差异。
总结
PD1在临床的使用还在探索，如何将它的疗效最大会是个热议话题。在大多数情况下，加上化疗其实可以起到疗效最大化的作用，而PD1+化疗的用法也是今后发展方向。目前我司也对接了多个PD1/PDL1联合化疗的一线治疗肺癌试验，包括：
1.百济神州PD1单抗BGBA317联合化疗vs化疗一线治疗NSCLC；
2.基石药业PDL1单抗CS1001联合化疗vs化疗一线治疗NSCLC；
3.信达的信迪利单抗联合化疗vs化疗一线治疗NSCLC。等等
肺癌试验不仅于此，有意参加的患者可以在文末扫码进群报名，一旦入组可免费用药。