Cell Metabolism：肿瘤外泌体通过代谢重编程驱动转移前生态位中的免疫抑制巨噬细胞

转移前生态位（原发肿瘤转移的基本要求）的特征之一是免疫抑制巨噬细胞的浸润。这些巨噬细胞如何获得它们的表型在很大程度上仍未得到探索。美国肯塔基州路易斯维尔大学的Jun Yan教授在CellMetabolism杂志上发表文章，报道了肿瘤来源的外泌体通过NF-kB依赖性、糖酵解占主导地位的代谢重编程，刺激转移前生态位巨噬细胞向免疫抑制表型发展，从而促进肿瘤转移。这些促转移巨噬细胞的特征是PD-L1的从头合成增加和乳酸产量增加。

肺癌，尤其是非小细胞肺癌 (NSCLC)，是世界范围内常见的癌症形式。20%-54%的实体癌患者发生转移性肺癌。越来越多的证据表明，癌症转移是一个时间和空间过程，始于在远处组织内形成有利的局部环境。虽然未来的转移部位不存在癌细胞，但免疫抑制、炎症和血管生成等癌症相关特性准备并允许循环肿瘤细胞移植和生长。巨噬细胞是转移前生态位中更显著的免疫细胞群之一。乳腺癌和结肠癌模型中巨噬细胞的消耗显著减少了转移性结节的数量，表明巨噬细胞在促进肿瘤转移方面发挥了重要作用。然而，关于驱动这种转移前巨噬细胞表型的机制的许多问题仍有待阐明。例如，如果巨噬细胞是转移前生态位形成最早阶段的主要参与者，那么驱动免疫抑制表型的启动因素和细胞过程是什么？对这些问题的回答可对降低原发性肿瘤转移可能性的新疗法的开发加深了解。

一种提议的驱动转移前生态位形成的机制是可溶性因子从原发肿瘤分泌到体循环中。这些肿瘤分泌因子包括各种细胞因子，尤其是肿瘤来源的外泌体 (TDE)。TDE是小的细胞外囊泡，包含来自其母细胞的RNA、DNA、蛋白质、代谢物和 microRNA。根据其表面整合素谱，TDE通常归巢到具有特定的高度血管化组织，如肺和肝脏。从头颈部鳞状细胞癌患者血浆中分离出的外泌体总浓度与疾病活动状态呈正相关，表明其具有致病性。鉴于外泌体在体液中的丰度和倾向，它们在临床上正被用作潜在的癌症生物标志物。

人们越来越关注TDE如何促进肿瘤微环境中复杂的细胞内通讯。TDE能够通过促炎细胞因子的分泌、血管生成的促进、TLR-3驱动的中性粒细胞浸润和骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的募集来调节肿瘤进展。包括microRNA在内的外泌体因子与促进各种癌症中的转移前生态位形成有关。在腹腔内肿瘤转移率最高的卵巢癌中，TDE已被证明通过IL-6和FasL介导的肿瘤细胞逃逸机制诱导转移前生态位形成。最近在小鼠和人类中的表征表明，PD-L1在TDE上的表达有助于全身免疫抑制、更高的总体肿瘤负荷和各种癌症类型的存活率降低。然而，TDEs如何在巨噬细胞等继发细胞类型中驱动PD-L1表达，以及这是否有助于转移前生态位的形成在很大程度上仍未得到探索。

该报道探究了TDE是否有助于巨噬细胞介导的转移前生态位形成，如果是，是通过什么机制。研究发现外源性TDE给药增加了皮下荷瘤小鼠肺部的转移负担。用TDEs治疗的小鼠在组织驻留间质巨噬细胞 (IMs) 上增加了PD-L1的表达。TDE通过依赖于损伤相关分子模式 (DAMP)、高迁移率族框1 (HMGB-1) 和 Toll样受体 2 (TLR2) 的机制增加巨噬细胞上PD-L1的表达。巨噬细胞中PD-L1的增加源于增强的从头合成，随后通过抑制效应T细胞功能来减少免疫反应。此外，研究阐明了PD-L1表达与NF-kB依赖性糖酵解代谢之间的新机制联系。研究结果支持TDE通过NF-kB介导的巨噬细胞糖酵解代谢重塑驱动转移前生态位形成的观点，从而导致免疫抑制表型。

肿瘤外泌体（TDE）对转移前生态位巨噬细胞的影响

该研究证明了肿瘤衍生的外泌体（TDE）将巨噬细胞极化为免疫抑制表型，其特征是通过NF-kB依赖性、糖酵解占主导的代谢重编程增加PD-L1表达。通过TLR2和NF-κB的TDE信号传导导致葡萄糖摄取增加。TDE还刺激NOS2升高，从而抑制线粒体氧化磷酸化，导致丙酮酸向乳酸的转化增加。乳酸反馈NF-κB，进一步增加PD-L1。对非小细胞肺癌患者的转移阴性淋巴结的分析显示，巨噬细胞PD-L1与原发肿瘤的GLUT-1和囊泡释放基因YKT6的水平呈正相关。总的来说，该研究提供了一种新的机制，通过该机制，转移前生态位内的巨噬细胞获得其免疫抑制表型，并确定了外泌体、代谢和转移之间的重要联系。

模式图

TDE通过直接NF-kB转录和NF-kB介导的糖酵解代谢诱导的PD-L1表达的示意图

参考文献：

MorrisseySM, Zhang F, Ding C, Montoya-Durango DE, Hu X, Yang C, Wang Z, Yuan F, Fox M,Zhang HG, Guo H, Tieri D, Kong M, Watson CT, Mitchell RA, Zhang X, McMastersKM, Huang J, Yan J. Tumor-derived exosomes drive immunosuppressivemacrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolicreprogramming. Cell Metab. 2021 Sep17:S1550-4131(21)00421-6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.002. PMID: 34559989.