肠道细菌与类风湿性关节炎的关系

有这么一种自身免疫性疾病，任何年龄均可发病（据已有资料显示患者多为中青年），随着病情的发展患者会出现手指关节疼痛、肿胀、变形等症状，病情反复且易致残，最重要的一点是它的发病原因不明，目前没有彻底根治的方法，这就是类风湿性关节炎。近年来，人们开始关注肠道细菌在类风湿性关节炎发病中的作用，科家们发现了可能引起类风湿性关节炎的原因，这意味着类风湿性关节炎可能将被根治。

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普氏菌Prevotella copri增加类风湿性关节炎易感性

类风湿性关节炎的特征是关节炎症，并且关节炎动物模型已经表明，肠道菌群能够在已经存在自身免疫的前提下触发这种炎症。2013年，纽约大学医学院的一项发表在《eLife》杂志上的研究结果表明，我们身体中万亿微生物在调节类风湿性关节炎的发病中发挥了重要作用，研究人员发现人体肠道细菌——普氏菌属细菌Prevotella copri可能介导类风湿关节炎的发生。通过比较类风湿性关节炎患者和健康者粪便样本中的肠道细菌，研究人员发现，类风湿性关节炎初诊患者所携带的Prevotella copri数量比健康者或接受治疗的类风湿性关节炎患者多；而许多被认为对于维持肠道菌群平衡非常重要的其它细菌却在减少，比如拟杆菌（Bacteroides）和cluster XIV Clostridia。普氏菌Prevotella copri能编码一种超氧化物还原酶和一种磷酸腺苷磷酰硫酸还原酶，这两种酶通过增加Prevotella copri对宿主产生的活性氧的抵抗力和通过产生氧化还原蛋白硫氧还蛋白，来促进肠道炎症的发生，而硫氧还蛋白之前也被描述为类风湿性关节炎的一种致病因素。总之，Prevotella copri在促炎环境中很旺盛，并甚至增加了炎症的自身优势，但还需要更多的工作以确定Prevotella copri是否有助于类风湿性关节炎的发展。另一有趣的结果是，缺乏已知的类风湿性关节炎易感基因的患者，与携带这些易感基因的患者相比，Prevotella copri的相对丰度较高，这意味着在具有遗传易感性的个体中，较少的Prevotella copri就可能足以引发疾病。

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类风湿性关节炎患者的口腔和肠道菌群异常

2015年，北京协和医院和华大基因等机构的研究人员共同合作完成了类风湿性关节炎口腔和肠道微生物元基因组研究，揭示口腔和肠道微生物菌群异常是类风湿性关节炎病理生理和疾病控制的重要环节，并且为元基因组学辅助的类风湿性关节炎个性化诊疗方案提供了基础，该研究成果于发表在《Nature Medicine》杂志上。本研究中，研究人员收集了未经抗风湿药治疗的类风湿性关节炎患者的牙菌斑、唾液和粪便样本，以健康人群（包括直系亲属和共同生活无血缘关系亲属）作为对照，分析了其微生物组成，并对抗风湿药治疗前后患者的口腔和肠道微生物菌群的变化进行了对比研究。研究发现某种嗜血杆菌在类风湿性关节炎患者中呈现相对缺失的状态，并且其丰度与类风湿性关节炎自身免疫抗体的滴度成反比；而唾液乳杆菌在类风湿性关节炎患者的牙菌斑、唾液和粪便中均显着富集，尤其是在病情高度活跃的患者中表现得尤为明显。类风湿性关节炎患者的口腔与肠道菌群在氧化还原条件，铁、硫、锌和精氨酸的转运和代谢，以及类风湿性关节炎相关抗原如瓜氨酸环化的分子拟态等方面均表现出明显异常，提示这种菌群异常在类风湿性关节炎的病理生理机制中具有重要的作用，可能直接参与疾病发生。

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类风湿性关节炎患者中某些罕见细菌大量富集

2016年，来自美国梅奥医学中心的研究人员通过研究表示，肠道细菌还可以帮助我们预测个体对类风湿性关节炎的易感性。刊登在《Genome Medicine》杂志上的研究报告中，研究者以类风湿性关节炎患者为研究组，以健康个体为对照，研究人员旨在寻找一种生物标志物可以预测个体对类风湿性关节炎的易感性。研究人员指出，某些特定的罕见细菌丰度升高或可引发肠道菌群的失衡，而研究者在类风湿性关节炎患者机体中常常能够发现其肠道菌群的失衡表现。利用基因组测序技术，研究人员非常惊奇的发现在健康个体中罕见而且水平较低的一些特殊肠道菌群在类风湿性关节炎患者中却非常丰富。基于对小鼠的研究，科学家发现其中的柯林斯氏菌和小鼠关节炎的表型直接相关，柯林斯氏菌的丰度升高与高水平的α-氨基己二酸和天冬酰胺以及促炎细胞因子IL-17A的产生相关。柯林斯氏菌能够改变实验性关节炎小鼠的肠道通透性和疾病的严重程度。这些研究表明类风湿性关节炎患者的肠道菌群失衡是由于某些罕见细菌的大量富集造成的。了解肠道菌群与代谢特征之间的相关性或可帮助我们预测类风湿性关节炎的原因和疾病进程。

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人体肠道细菌抑制小鼠的类风湿性关节炎

同样是来自梅奥医学中心的另一篇发表在《Arthritis and Rheumatology》杂志上的研究成果中，研究人员对肠道菌群进行了更加深入的研究，他们利用来源于人体的一种肠道细菌普氏菌属细菌Prevotella histicola来处理一组关节炎易感的小鼠，研究人员发现，利用Prevotella histicola治疗的小鼠类风湿性关节炎相关的炎症症状明显减轻了，而且症状发生的频率和严重性都相应降低了，这就表明，这种疗法或许可以有效治疗类风湿性关节炎，而且副作用较小，其它传统的治疗方法通常可能引起体重增加和绒毛萎缩，阻止肠道吸收对营养物质的吸收。虽然人类试验还没有进行，但是小鼠的免疫系统和关节炎都与人类相似，并显示出了类似的、积极的影响；同时，由于这种细菌是健康人肠道的一部分，因此这种治疗对人体不太可能产生大的副作用。

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益生菌在类风湿性关节炎治疗方面的应用

既然肠道菌群在类风湿发病中发挥着重要作用，那么能否以此为靶点进行治疗干预呢？大量的研究表明类风湿性关节炎患者的菌群紊乱，并且用益生菌治疗同样能够缓解类风湿性关节炎的炎症反应，改善类风湿性关节炎的病情，经济且无副作用，还能改善整体微生态环境。动物实验中，用益生菌治疗，有的菌株有很好的治疗效果，能够起到抗炎、抗氧化的作用。如给类风湿性关节炎模型组老鼠分别灌服干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌，表现出抗炎和抗氧化的作用。益生菌治疗在临床上也起到一定的改善作用，提高了患者的幸福感。类风湿性关节炎患者口服益生菌干酪乳杆菌8周后，疾病评分、促炎因子水平降低，而抑炎因子水平升高。这些研究都表明益生菌在类风湿性关节炎患者中起到抗炎抗氧化的作用，对类风湿性关节炎的发生发展都有一定的抑制作用。但这些研究的纳入对象相对较少，研究期限均相对较短，不能得出确切性的结论，仍需要大规模长时期的观察性研究。

大量的研究已经表明人体肠道菌群与类风湿性关节炎的发生发展有很大的关联性，肠道菌群失调是类风湿关节炎患者的一种常见现象，肠道菌群失调参与类风湿性关节炎的发病。虽然由于个体差异和体内微生态系统的复杂性，这种关联性很难完全阐述清晰。以肠-关节轴为靶向的治疗方案也许是又一新的类风湿关节炎辅助性治疗方案，但仍需大规模临床研究去解决许多未知问题。但随着技术及理论体系的发展，加以综合考虑宿主基因、免疫反应、饮食和环境的影响，类风湿性关节炎与菌群的关系将会得到进一步解析，使人们从菌群角度诊断、防治类风湿性关节炎成为可能。

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参考文献：

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Chen, J., et al. (2016). "An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis." Genome Medicine 8(1): 43.

Marietta, E. V., et al. (2016). "Suppression of Inflammatory Arthritis by Human Gut-Derived Prevotella histicola in Humanized Mice." Arthritis Rheumatol 68(12): 2878-2888.

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