【综述】放射性垂体功能低下

《Expert Review of Anticancer Therapy 》2012年5月刊载[12(5):669-83.]英国University of Hull的Thozhukat Sathyapalan,和 Sanjay Dixit 撰写的综述《放射诱发垂体功能减退Radiotherapy-induced hypopituitarism: a review》 (doi: 10.1586/era.12.27. )。

关键问题

·放射诱发垂体功能减退(RIH)的发生频率、严重程度、发病和累积风险取决于下丘脑-垂体轴受照的辐射剂量、每次分割剂量、年龄、体积/区域及辐射暴露后的时间间隔。

·在儿童中，没有生长激素缺乏症的剂量阈值，风险从低至8Gy开始。剂量可达18Gy，导致孤立性生长激素缺乏，随着剂量的增加，其他轴开始受到影响。剂量大于50Gy时，62%的患者存在多轴缺乏。

·在成人中，在剂量高于30Gy时开始出现大多数下丘脑-垂体轴缺乏;然而，有显著风险的分割放射治疗精确的阈值还没有得到证明。

·在最近的一项系列研究中，在成人头颈部患者和颅内肿瘤患者中RIH的患病率介于35 - 40%之间。在垂体腺瘤患者中比例为30%至100%。

·通过立体定向放射外科(SRS)照射单次分割，如果垂体剂量低于15Gy，远端漏斗部剂量小于17Gy,垂体功能减退的风险是非常低的。

·根据现有的证据，无法令人信服地证明在垂体腺瘤患者中，RIH的风险可能通过SRS治疗减少。

·由于下丘脑-垂体轴的部分体积照射，RIH与SRS的模式似乎有所不同。

·除生长激素轴外，近年研究中未证实其他下丘脑-垂体轴有不同的辐射敏感性。

·接受头颈部放射治疗的患者需要监测垂体功能，包括游离甲状腺素、IGF-1、皮质醇、泌乳素和女性的雌二醇，男性的睾丸素。对首次血液分析结果异常的患者应该转到内分泌科医生或迟发效应门诊作进一步评估。

·应评估降低或预防RIH风险的方法。放疗技术，如质子束放疗和分割立体定向放射治疗或SRS可用于部分的非鞍区肿瘤。需要进一步探索如垂体换位术等外科技术，和如奥曲肽，抗分泌药物的作用。

·需要进一步研究亚临床RIH对生活质量、并发症发生率和死亡率的影响。

【摘要】

垂体功能减退是因下丘脑-垂体轴的激素分泌受损所引起的紊乱。放射治疗是医源性垂体机能减退最常见的原因。预防性颅脑放疗治疗白血病、全身放疗和头颅、颅底、鼻腔、鼻咽部肿瘤放疗的患者，下丘脑-垂体轴在疏忽（ inadvertently ）中受到辐射。放射诱发垂体功能减退(RIH)是一种隐匿性的、进行性的、大部分为不可逆的疾病。RIH放射诱发垂体功能减退(RIH)主要累及一项下丘脑-垂体轴;然而，在高剂量时开始发生多项激素轴缺乏。虽然垂体功能减退的临床影响在儿童和年轻人中更为意义深远（more profound ），但其对老年人的影响正日益得到认识。在暴露于辐射后10年内，这种风险会持续或增加。垂体功能减退的临床管理对病人和医疗保健提供者都是一个挑战。在这里，我们回顾了RIH问题的规模（the scale of the problem），危险因素和的管理。

问题的规模

据估计，在过去十年的前五年，美国有27万儿童癌症幸存者(年龄在20岁到39岁之间的成人中有1 / 640)。大约四分之三的幸存者有慢性健康问题，24-41%的人有内分泌后遗症。接受过脑部放射治疗的儿童癌症幸存者比他们的兄弟姐妹罹患3 - 4级长期毒性的风险高7倍。最常见的毒性是放射诱发的垂体功能减退(RIH)。脑部放射治疗可能仍然是许多儿童癌症治疗的一个组成部分。随着其他治疗方法的改进，幸存者的数量可能会增加。因此，相当数量的幸存者需要治疗RIH引起的相关的神经内分泌障碍。

在过去的二十年里，有许多作者勤奋地报道（ Assiduous reporting ）儿童癌症幸存者研究(CCSS)的结果提供了关于RIH的频率和模式的重要信息。在儿童中，其发病率可达10 - 88%。在成人中，对颅内和鼻咽癌患者进行放疗后发生RIH的风险为37- 82%，对垂体腺瘤和其他鞍旁组织患者发生RIH的风险为30 - 100%。已经证明，RIH的风险与辐射剂量、年龄和暴露于辐射后的随访时间有关。然而，在相似的放疗剂量范围，RIH的频率和严重程度有相当大的变化。RIH风险的巨大差异的原因可能是由于不同的研究采用不同的诊断和报告终点。

例如，在一些研究中RIH的诊断是基于临床症状，而在其他研究中则基于各种实验室激发试验（ laboratory provocative tests ）。报告点的患病率（ Reporting point prevalence ）或连续的趋势（ a sequential trend ）和估计累积风险而不是精算风险提供不同的风险率。暴露于辐射后较短的随访时间会出现低估。而缺乏(放疗前)基线数据则可高估垂体功能减退的风险。基线风险取决于手术干预、脑积水的存在和肿瘤的位置。肿瘤和对位于鞍旁区域的肿瘤的手术可能导致垂体功能减退，有时是可逆的。放射治疗前风险最高的是垂体腺瘤患者，其次是间脑（ the diencephalic ）区肿瘤儿童患者。在各种研究中，有10%-40%的患者报告基线垂体功能低下。在一项研究中，促甲状腺激素(TSH)是最常见受影响的轴。

RIH的病理生理学 

垂体由两个叶组成。前叶(腺垂体adenohy-pophysis )起源于原始口腔的外胚层（the ectoderm as an evagination from the primitive oral cavity ），由实质细胞分化成腺体（differentiates into glands made up of parenchymal cells ）。后叶(神经垂体neurohypophysis )也起源于外胚层，作为第三脑室的憩室（diverticulum ），但分化为神经组织（differentiates into neural tissue ）。邻近的中胚层（Adjacent mesoderm ）形成了下丘脑和垂体富含血管的门静脉系统（hypopthalamic–hypophyseal rich vascular portal system ）。这个门静脉系统将下丘脑分泌的调节激素运输到前叶（This portal system transports the regulatory hormones secreted by the hypothalamus to the anterior lobe ）。垂体前叶激素由以下下丘脑激素调节:生长激素(GH)-释放激素(GHRH)激发GHs;促性腺激素释放激素(GnRH)激发促性腺激素(促黄体生成素[LH]和卵泡激发素[FSH]);促甲状腺激素释放激素激发TSH;促肾上腺皮质激素释放激素激发促肾上腺皮质激素(ACTH);多巴胺抑制泌乳素、LH和FSH；生长抑素会抑制生长激素和TSH。后叶主要由轴突无髓神经末梢组成（is largely composed of axonal unmyelinated nerve endings ），其核心（nuclei）位于下丘脑，分泌抗利尿（antidiuretic ）激素和催产素（oxytocin hormones ）(图1)。

下丘脑-垂体轴的辐射剂量分布和激素缺乏的模式提示下丘脑核团首先受到影响，并且似乎对辐射比垂体实质细胞更为敏感。生长激素缺乏(GHD)对GHRH的反应和由于下丘脑抑制反应缺失而发生的高泌乳素血症支持这一论点。通过观察，下丘脑是RIH的主要靶点这一概念得到进一步强化，例如在接受后颅窝放疗的患者中观察有到GHD，而垂体被排除在照射野外，接受近距离放射治疗（brachytherapy ）垂体的患者垂体缺乏症的发生率较低，(因此要减少对下丘脑受照剂量)，以及接受近距离放射治疗(在蝶鞍滴注[instillation ]钇[yttrium]-90)垂体腺瘤的患者未增加高泌乳素血症的风险。下丘脑的主要靶区似乎是下丘脑核团而不是下丘脑血管系统。在纵向（longitudinal ）单光子发射计算机断层扫描(SPECT)研究中，放射治疗后仅1年，下丘脑血流进行性减少，这与放射治疗后观察到的下丘脑功能障碍的程度和持续时间无关。某些轴(主要是生长激素GH)缺乏症的早期起病和其他轴(主要是甲状腺激素)缺乏症的延迟起病，以及低辐射剂量引起性早熟和较高剂量引起青春期延迟（premature puberty at low radiation doses and delayed puberty at higher doses ），表明了下丘脑核团有不同的辐射敏感性。

较低剂量时，垂体可能因下丘脑释放因子营养激发的丧失（the loss of trophic stimulus of hypothalamic-releasing factors ）而受到继发影响。在较高剂量(>50 Gy)时，放射治疗直接影响垂体，放射治疗后的组织病理学评估显示有纤维化、鳞状上皮化生（squamous metaplasia ）和线粒体损伤（mitochondrial damage ）。对两例临床垂体功能低下患者的受过放射的垂体腺的尸检显示有明显的纤维化，这是放射性改变的标志。腺瘤和神经垂体未见纤维化。对接受立体定向放射外科(SRS)治疗的患者进行点剂量分析（spot dosimetry analysis ），下丘脑受照非常低的剂量(<1Gy)，垂体受照单次剂量超过12Gy,30%的患者出现RIH.

放疗数年后出现的下丘脑型垂体激素功能障碍提示放射诱发的门静脉系统微血管病变，阻断了营养激素(trophic hor-mones )的运输。在间质组织中，血管内皮细胞对辐射最敏感。虽然下丘脑受照剂量显著较低，但在立体定向放射治疗2-12年后的对下丘脑功能的激发试验和对GHRH的反应中观察到GH反应显著减弱。在接受立体定向放射治疗的患者中观察到有下丘脑型激素轴缺乏症的唯一解释可能是门脉系统的血管病变。门脉系统的血管病变也被认为是其他获得性垂体功能减退的常见机制之一。仅包含末梢轴突的垂体后叶不受放疗影响，RIH患者中未见有抗利尿激素缺乏。

这种受放射治疗后剂量和时间影响的不同靶区对选择所采用的检测RIH的诊断试验有一定的影响。在放疗后的头几年，依靠评估垂体分泌功能的试验是不可靠的。直接的垂体损伤或萎缩导致的激素缺乏症更有可能在放疗后发生。例如，在评估辐射诱导的GHD对下丘脑的影响时，GHRH+精氨酸（arginine ）试验被发现比胰岛素耐受试验更不敏感，同样，促甲状腺素释放激素的TSH反应正常也不能排除下丘脑功能障碍。虽然原发性甲状腺功能减退很常见，但继发性甲状腺功能减退会被忽略。血清游离甲状腺素低，但血清促甲状腺素正常提示垂体性疾病，而非甲状腺性疾病，仅测定血清促甲状腺素就会忽略中枢性甲状腺功能减退。虽然胰岛素耐受性测试证明有促肾上腺皮质激素和/或生长激素缺乏，但可能在几年里对促肾上腺皮质激素或GHRH+精氨酸测试的反应是正常的。

发生RIH的危险因素

导致发生放射诱发的垂体功能减退（RIH）的因素可分为放射治疗相关因素和患者相关因素。

放射治疗相关因素

放射诱发的垂体功能减退（RIH）取决于总辐射剂量、每次分割剂量、下丘脑垂体轴照射体积和放射治疗技术。

放射治疗剂量

RIH的频率、严重程度和发病与照射到下丘脑-垂体轴的总剂量直接相关。

儿童

已经证实GH轴对辐射最为敏感。尚不清楚开始出现生长激素缺乏症（GHD）的阈剂量，但在较年幼的儿童中可能低于10Gy。接受了12Gy预防性颅脑放射治疗(PCRT)的儿童身材较矮（Shorter stature ）。当剂量达到18 Gy时，可导致孤立性生长激素缺乏症（GHD），随着剂量的增加，其他轴也开始受到影响。较早的研究表明，在GH轴之后，其他轴的放射敏感性依次下降:促性腺激素、ACTH、和TSH。然而，除GH轴外，其他下丘脑垂体轴的剂量响应相对明显，在最近的研究中并没有一致的报道(表1)。

表1。最近报道的一系列放射引起的垂体功能减退的风险。

放疗剂量越大，RIH发病越早，随访时间越长，累积风险越高。在接受54 Gy治疗的低级别胶质瘤儿童中，激素缺乏在放射治疗后1年内开始出现，在前5年急剧上升，随后在较长的随访中缓慢上升。10年的累积风险明显低于5年的风险。包括性早熟在内，所有下丘脑垂体轴异常(ACTH除外)在前5年迅速增加，随后5年缓慢增加。放射治疗后的前5年，ACTH缺乏的风险保持稳定。随着随访时间的延长，接受神经胶质瘤治疗的儿童甲状腺缺乏症的风险比生长激素缺乏症（GHD）更高。该研究的10年累积风险为:64%需甲状腺替代治疗，49%需生长激素替代治疗，34%需促性腺激素替代治疗，19%需糖皮质激素替代治疗。在放射治疗儿童鼻咽癌中，使用中位剂量为55Gy，长达30年后出现新的下丘脑垂体轴激素缺乏症。

成人

在成人中，在前瞻性研究中观察到一种不同的模式。发生GHD的风险与剂量和时间直接相关，并随着随访持续增加；(剂量>40 Gy)，ACTH缺乏症与剂量无关,但随时间加重；而促性腺激素和泌乳素是剂量依赖的，但放射治疗后不随时间加重。最近的几项研究，建立了更精确的RIH剂量反应关系。在一组没有发生RIH的患者中，下丘脑的平均剂量小于44.3 Gy，中位剂量40.7 Gy被发现是TSH缺乏症的一个显著的截断值点，但对于GHD和ACTH缺乏症则不是。下丘脑垂体轴平均剂量为41.8 Gy，大部分RIH发生在颅脑放射治疗后32个月内。垂体功能减退早在放疗后11个月就开始出现，中位发病时间为27个月。在较高剂量下，甚至在放射治疗多年后仍存在发生新的缺乏症的风险。

分割

常规外放射治疗由1.8 Gy的每日剂量组成。总剂量因肿瘤类型而异。在白血病患者中，预防性颅脑放射治疗(PCRT)剂量为18Gy;然而，在一些研究中，剂量已减少到12Gy。全身照射(TBI)剂量为10- 12 Gy，持续6 - 8天。垂体腺瘤常用剂量为45- 50gy，鼻咽、鼻腔（nasal space）、颅底肿瘤的剂量范围为54 -70Gy。使用全身照射（TBI）、预防性颅脑放射治疗（PCRT）和对鞍区/鞍旁肿瘤放射治疗时，下丘脑垂体轴受照相同的总剂量和每次分割剂量。对于其他颅脑和鼻窦肿瘤，下丘脑垂体轴受照的剂量可能低于每次分割照射肿瘤的剂量。每次分割剂量越低，晚反应组织保留率越高。(除了可能的儿童的GH轴以外的)下丘脑-垂体轴的行为表现为晚反应组织。然而，每次分剂量低于2Gy的剂量是否能降低RIH的风险尚未得到证实。每次分割剂量超过2Gy对晚反应的组织,如有髓鞘的神经元和血管,有更严重的影响，。在较早的研究系列中已经证明，每次分割剂量大于2Gy的深层次的（More profound ）RIH。在10次分割中给予25Gy(2.5Gy/每次分割)的GHD风险为82%，而20次分割给予24Gy(1.2Gy/每次分割)的GHD风险为11%。接受全身照射（TBI）组(单次剂量为10 Gy/每次分割，剂量率较低)和SRS组，下丘脑垂体轴暴露于每次分割超过2 Gy。为了解决不同放射治疗计划中单位剂量剂量和总剂量的这种可变性，采用了生物效应剂量(BED)的概念。BED的计算采用线性二次模型，其中BED= D [1+ d/(α/β)](其中D为总剂量（the total dose ），d为分割大小（the fraction size ），α为细胞杀伤的线性不可补救的成分（the linear nonreparable component of cell killing ），β为细胞杀伤的二次可补救的成分（the quadratic reparable component of cell killing ）;对于神经组织等晚反应组织，α/β = 3)。非垂体瘤的BED为71Gy (59-80Gy)时，RIH的风险为41%。

剂量体积直方图参数评估接受等于或大于给定放疗剂量的下丘脑垂体轴体积比例。一些剂量体积直方图参数与RIH风险相关。在这项研究中，2.5年后D90 ≧37.5 Gy(90%下丘脑垂体轴受照≧37.5 Gy)发生GHD的风险为87%。而D90<37.5 Gy，同期发生GHD的风险为33%。垂体Dmin≧50Gy(全体积受照的最小剂量)可预测RIH的发生频率和严重程度。对于下丘脑，Dmax(体积的任何部分所受照的最大剂量)≧50Gy,可预测RIH的频率和严重程度。还需要进一步的研究下丘脑垂体轴上放疗剂量的空间分布与RIH的频率和模式之间是否存在相关性。

SRS的风险

SRS包括在单次分割中精确地进行放射治疗。由于SRS靶体积较小，下丘脑-垂体轴接收的剂量变化较大：因此，RIH的发生频率、发病时间和累积风险预期与常规分割放疗中观察到的风险模式有所不同。单次放射治疗的耐受性已被证实为垂体受照<15Gy和漏斗部受照17Gy。垂体受照平均剂量<15Gy时，仅有2.2%的患者发生RIH，而平均剂量超过15Gy时则为72.5%。据报道，SRS治疗垂体腺瘤引起RIH的风险在20 - 40%之间。风险在治疗后12个月开始出现，最大风险发生在48 - 96个月之间，随访10年后没有发现新的垂体激素缺乏。在另一项涉及SRS治疗小的垂体腺瘤的研究中，接受下丘脑受照中位剂量小于1Gy、垂体受照中位剂量小于9.5 Gy、垂体柄受照中位剂量小于4Gy的治疗的患者都未发生垂体功能减退。

在缺乏对比研究（comparative study ）的情况下，根据现有证据，至少在垂体腺瘤患者中，RIH与SRS的频率似乎与常规外放射治疗的频率相似。报道的使用SRS的RIH风险低于常规分割放疗的风险，因为选择使用SRS的患者通常有较小的肿瘤体积，因此也有较小的辐射野。虽然如此，对于SRS，即使在较小的体积范围内，辐射体积的意义所在是值得领会的。肿瘤体积≦4.0 cm³时，5年发生新的垂体前叶缺乏症的风险为18%，相比之下，肿瘤体积为4.0 cm³时的风险为58%。

接受全身照射（ TBI） 和预防性颅脑放疗（ PCRT）的RIH风险

TBI和PCRT包括将分割剂量(1.8-2 Gy/每次分割)照射到较大的体积。在接受12 Gy分割的全身照射（TBI）中，30%的患者出现GHD的中位时间为4.3年(1.8 -5.9年)。在此剂量下未观察到其他下丘脑垂体轴激素紊乱。因为性腺损伤导致原发性性腺功能减退，TBI不会导致性早熟。在34%的患者中观察到(亚临床和显性的)原发性甲状腺功能减退，中位发生时间为5.4年(范围:2.2-11年)。单次分割照射低至8Gy的儿童已有报道出现GHD。在预防性颅脑放疗(PCRT）中，与受照18Gy的儿童相比，受照24Gy的儿童在最终身高标准差分数(z分数)上有更大的下降。最近的一项研究表明，即使剂量为12Gy，身高也有显著下降。本研究没有通过任何实验室检测来评估GHD，但在以不进行放疗的白血病化疗作为匹配的对照组中，没有观察到同样的高度的损失效应（the same loss of height effect ）。然而，由于本研究未测量亚临床性早熟导致骨骺过早闭合，其可能性不能排除（the possibility of premature closure of the epiphysis due to subclinical early puberty, which was not measured in this study, could not be ruled out ）。

化疗的风险

在许多癌症中，包括较新的化疗药物在内的多种治疗方法正在与放射治疗一起使用。这些药物也正在脑肿瘤和白血病患者身上进行试验。因此，了解化疗对垂体功能的混淆效应是很重要的。

已有在少数病例研究中报道的细胞毒性化疗药物对下丘脑-垂体功能的影响。从这些研究中得出的推论既不一致又相互矛盾。化疗药物，主要是烷基化剂，有报道称会增强放疗对GHD的影响并导致生长迟缓（growth retardation ）。在造血干细胞移植之前接受大剂量环磷酰胺（cyclophosphamide ）和二甲磺酸丁酯（busulfan ）治疗的患者，观察到身高矮于预期。

在一项针对治疗儿童癌症后因生长发育异常而转诊的患者的研究中，7%的患者只接受过非颅脑癌化疗。本组患者除ACTH外，其余下丘脑垂体轴都受到影响。不过，对生长因子的影响似乎很小，而且在很大程度上是可逆的。接受白血病联合化疗而未接受任何形式放射治疗的儿童发育迟缓;然而，大多数儿童在完成化疗后恢复了成人身高。极少数情况下，显著GHD需要GH替代。相反，对少数接受颅脑或颅脑脊髓放疗伴或不伴化疗的患者进行回归分析，并未显示化疗对GH分泌有有害影响。

用卡莫司汀（carmustine ）(一种烷基化剂)治疗脑肿瘤和放疗的患者比单纯放疗治疗的患者发生甲状腺功能减退的风险更大。然而，在另一项研究中，化疗并没有增加鼻咽癌患者放射治疗导致甲状腺轴功能障碍的风险。

在过去的几年中，许多新的抗癌药物，如细胞因子、免疫治疗(包括CTL4抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂和mTOR抑制剂，已经进入临床应用。这些药物的作用机制不同于常规细胞毒性化疗，尚不清楚它们的长期毒性，包括它们对垂体功能的影响。干扰素和白细胞介素与原发性和中枢性甲状腺功能减退有关。甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性髓系白血病和一些肉瘤(GIST)，在激发试验中，大量患者被证明可导致GHD和亚临床糖皮质激素缺乏。mTOR抑制剂已被证明对垂体腺瘤细胞和大鼠GH3或MMQ细胞系具有抗增殖性和放射增敏活性。Ipilimumab是CTLA-4的一种单克隆抗体，可阻断T淋巴细胞上的一种免疫下调受体，已被证明可导致垂体功能减退。据报道，在接受伊匹单抗治疗黑色素瘤和肾细胞癌的患者中，高达17%的患者患有自身免疫性垂体炎。这些发现需要在涉及更多患者的前瞻性研究中持续监测和验证。

与患者相关因素

年龄

 与老年人相比，儿童和年轻人更容易患GHD。儿童出现其他激素缺乏的阈值也较低，潜伏期也较短。

在对髓母细胞瘤进行颅脑脊髓放射治疗后，儿童垂体功能低下的患病率为87%，成人为57%。在儿童和成人中GHD患病风险分别为62%和35%；ACTH缺乏症患病风险分别为12和7%；(包括中枢和外周性)甲状腺缺乏症的患病风险分别为31和21%。50%的诊断时年龄小于16岁的脑肿瘤儿童，平均随访12年出现内分泌异常。接受颅脑放射治疗的儿童更会出现较严重的内分泌异常。即使在儿童年龄组，年龄越小，与激素缺乏相关的临床症状越严重，如血脂异常、肥胖、身材矮小和性早熟。未见患儿高泌乳素血症的报道。

成人

在老年人中，下丘脑受照剂量超过40Gy,垂体受照剂量超过50Gy,TSH、 ACTH和促性腺激素的风险开始快速上升。然而，没有观察到高泌乳素血症有这样的阈值。在同一研究中，在单变量分析中，相比年龄小于40岁的患者，年龄在40岁以上的成年患者中出现TSH和ACTH缺乏症的风险显著增加。在高泌乳素血症和促性腺激素缺乏症中未显示有这个与年龄相关的趋势。

性别

当剂量低于24Gy时，青春期前女孩发生性早熟的风险高于男孩，而高泌乳素血症在女性中更为常见。此外，RIH在性别间没有观察到在RIH剂量反应、频率和严重程度方面的其他差异。

亚临床垂体功能减退的影响

有临床表现的患者分类属于患有临床内分泌病，而检测时无症状但生化指标为缺乏的患者属于患有亚临床内分泌病。下丘脑-垂体轴损伤后的临床垂体功能低下通常在治疗后数月至数年发生，并伴有较长的亚临床期。在一些病人的亚临床激素缺乏可能是短暂的，或者可能发展为临床垂体功能低下。在对鼻旁部肿瘤照射中位剂量64 Gy，超过106个月的中位随访中，亚临床RIH的风险为62%，临床RIH的风险为23%。在一组随机接受鼻窦癌放疗后垂体功能减退实验室检查的患者中，33.8%的患者出现亚临床的RIH。在本研究中，亚临床RIH的风险随着放疗间隔时间的延长而增加。5年的精算风险率为15%，在10年随访中增加到35%。虽然亚临床RIH的临床影响尚未被彻底探索，但已观察到，与匹配对照组相比，临床RIH治疗不足的患者有较高的死亡风险。与放射治疗相关的脑血管疾病增加和其他并发症与死亡率的增加有关。然而，另一项匹配的对照研究证明较高的死亡率与垂体功能减退的持续时间有关，而与放疗剂量和照射野大小无关。需要进一步研究这项观察及亚临床垂体功能减退对生活质量、致死致残率的影响。

激素受RIH影响

下丘脑-垂体轴激素缺乏症的诊断和处理见表2。

表2。放射性垂体功能减退的诊断与处理。

激素轴	诊断评估	管理		危险、副作用、和随访
		儿童	成人
生长激素	疑似按年龄的血浆IGF-1水平低。 确认:GHRH +精氨酸激发试验或胰高血糖素激发试验: -正常:GH值上升>6μg/l -部分缺乏症:3-6μg/l -严重缺乏症:≤3μg/l	必需:4 12μg/kg/天	部分患者:初始剂量150- 300μg/天； 如果需要，逐渐增加到最大1毫克/天; 使用最小有效剂量; 需求可能随着年龄的增长而减少	禁忌症:活动性恶性肿瘤、颅内高压、增殖性或增殖前期糖尿病视网膜病变。 监测:继发癌症(主要是结肠癌)及复垂体腺瘤发、颅内高压
促性腺激素	绝经前妇女： -血清卵泡激发素、黄体生成素和雌二醇与月经周期的关系(第2天)		女性: -完整子宫:雌激素和孕激素联合HRT -子宫切除术:单独雌激素	有静脉血栓栓塞史的女性 应注意患者的HRT病史
	绝经后女性:卵泡激发素和促黄体生成素低
	男性: -血清睾酮、卵泡激发素和促黄体生成素都低		男性: -睾酮替代治疗(经皮或肌注)	睾酮替代治疗: -禁忌症:男性乳腺癌、前列腺癌、原发性肝肿瘤史、高钙血症、肾病综合征 -随访:治疗期间检查前列腺和乳腺，接受脂质全套、肝功能检查，监测睡眠呼吸暂停
	性早熟: -成人范围内死亡卵泡激发素、促黄体生成素、雌二醇/睾酮	GnRH类似物		禁忌使用六个月以上，禁忌在未确诊的阴道出血、和妊娠的情况下使用
ACTH	随机血清皮质醇试验结果: ->540 nmol/l:排除肾上腺皮质功能减退; -<100 nmol/l:肾上腺皮质功能减退; 确诊使用短时促肾上腺皮质激素试验或胰高血糖素激发试验(GTT)。	15-25毫克氢化可的松分两到三次的剂量服用	15-25毫克氢化可的松分两到三次的剂量服用	在应急期间，特别是病人剧烈不适、有感染或正在接受手术时，应该剂量加倍。
TSH	FT4低，TSH正常或低。正常值:TSH: 0.5- 4.5 mU/l;FT4: 9 -24 pmol/l	L-甲状腺素替代	L-甲状腺素替代(滴定以保持FT4在正常范围的上四分位数)	在全垂体功能低下或倾向于有肾上腺功能不全的患者，在开始使用左旋-甲状腺素之前，先使用皮质类固醇治疗
泌乳素	基础泌乳素水平(正常<450 mU/l)	多巴胺激动剂(如卡麦角林)500μg，每周增加500μg，每月监测血清泌乳素水平直到最佳治疗效果	多巴胺激动剂(如卡麦角林)500μg，每周增加500μg，每月监测血清催乳素水平直到最佳治疗效果	轻度胃肠道副作用，较高剂量下出现心脏瓣膜病变
ACTH:促肾上腺皮质激素;FSH:促卵泡激素;FT4:游离T4;GH:生长激素;GHRH:生长激素释放激素;GnRH:促性腺激素释放激素;GTT:葡萄糖耐量试验;HRT:激素替代治疗;LH:促黄体激素;T4: 甲状腺素;TSH:促甲状腺激素;VTE:静脉血栓栓塞。

GH缺乏症

伴有GHD的RIH的特点是自发性(生理性)GH分泌减少，激发试验中仍存在GH峰值。因此,报道辐射诱发GHD的频率可能受到用于评估GH分泌的调查类型的影响。如果剂量为18Gy或较低，10年后可能出现生长激素缺乏;但当剂量大于30 Gy时，在放疗后5年内开始出现GHD。如果剂量高于40Gy，放射治疗后4年内的风险可高达94%。

儿童

生长激素缺乏症的风险是接受放射治疗儿童身高矮小的主要原因，并与人群基准（norms）进行比较，以标准差评分表示。总的说来，大约一半发生GHD的患者为身材矮小的。总体而言，在CCSS登记的脑肿瘤幸存者中，13%的人身高水平低于人群正常水平两个或两个以上的标准差。年龄越小、剂量越高，患身材矮小的风险越大。在一项研究中，对下丘脑-垂体轴的剂量而不是颅脑-脊柱放射治疗是降低身高的重要因素。即使患者没有表现出明显的生长衰竭和身高下降，在18-24 Gy的颅脑放射治疗后，较低自发生长激素分泌继续在患者中出现或在成年期开始出现。47%的患者发生GHD, 79%的患者自发性GH分泌振幅度（amplitude ）降低。

成人

成年GHD患者的身体构成异常，其特征是脂肪量（fat mass ）增加，去脂体重（lean body mass ）减少，细胞外水（extracellular water ）减少，血脂异常（dyslipidemia ），骨矿物质密度降低和心血管死亡率的增加。症状包括疲劳、缺乏精力和心理问题，如记忆力差、注意力不集中、社交孤立感和性生活紊乱。根据辉瑞国际代谢数据库(the Pfizer International Metabolic Database ，.KIMS)对严重成人起病的GHD患者的分析，代谢综合征的患病率为43-49%。与正常人群相比，患病率的增加与GHD的持续时间有关，但与GHD的严重程度和垂体功能低下的程度或病因无关。

GH治疗

儿童

GH治疗对GHD缺乏症儿童的影响与GHD的严重程度和起病年龄成正比。然而，反应对使用生长激素治疗下身高标准差得分有影响，在全身照射（TBI）患者中也可以看到没有GHD。在青春期生长突增之前进行的治疗（Treatment prior to pubertal growth spurt ）比在青春期期间或之后发病开始进行治疗能导致更高的最终身高。因此，早期筛查生长异常和监测青春期的时间是重要的。在过渡期，对儿童期接受生长激素替代的患者应重新评估GH轴。在过渡期，用于治疗GHD的生长激素剂量应以使IGF-1水平正常化为目标，而不是儿童期以基于体重的方案。对儿童癌症幸存者的成人GH缺乏症的低剂量的生长激素替代导致一些身体成分和血脂的改善，生活质量显著改善，脊柱矿物质骨密度增加。在一组CCSS中，生长激素替代治疗没有显示肿瘤复发风险增加，虽然观察到有轻微的脑膜瘤与骨骺滑移（epiphyseal slip）风险增加。

成人

在成人中，接受生长激素治疗的患者在血脂和生活质量方面显示出积极的结果。所有其他垂体激素缺乏症应在考虑激素替代治疗之前进行治疗。长期使用生长激素与垂体腺瘤复发率的增加无关。

促性腺激素缺乏症

儿童

在最近的研究中，RIH涉及儿童促性腺激素轴的风险范围为3.5 - 34%，随着辐射暴露的剂量和间隔时间的增加而增加(表1)。促性腺激素轴的缺失可能导致性腺功能减退或性早熟，这取决于年龄和放射治疗剂量。年龄较小和剂量较低与性早熟有关。在一个系列中，性腺机能减退症的风险为7.8%，性早熟的风险为16.6%。

表1。最近报道的一系列辐射引起的垂体功能减退的风险。

研究（年份）	肿瘤位置	剂量（Gy）	随访	患病率
				GHD	GnHD	ACTHD	TSHD	泌乳素升高
儿童
Felicetti等（2011）	TBI	12次分割	中位13.1年（范围：3.1-23.2年）	34	23	NR	NR	NR
Jarfelt等(2004)	颅脑放疗	18-24次分割	中位20年	47	NR	NR	NR	NR
Cheuk等（2004）	鼻咽部	中位55.1（范围 ：30-70）	15年累积患病率	14	14	8.6	8.5	6.8
Merchant等 （2009）	间脑和大脑	肿瘤：54；下丘脑 ：中位≧40	10年累积患病率	49	34	19	64	NR
Benesch等（2006）	低级别胶质瘤	中位：54	平均8年	59	23	NR	23	NR
Laughton等 （3008）	非鞍旁	中位下丘脑 ：44；垂体 ：42.1	4年 累积患病率	93	NR	38	23	NR
Shalitin等（2011）	非鞍旁	NR	平均 12.8±6.25年	35	24	7.8	20	NR
Udalova等（2011）	垂体，质子放疗	平均  57.9± 5.4	2-10年	84	27	34	57	NR
成人
Bhandar等 （2008）	鼻咽部	40-70	中位 ：5.3年 （0.5-30.5年 ）	5	3.8	4.4	5.4	3.2
Snyers等（2009）	鼻咽部	下丘脑 ：平均 51.6； 垂体：平均 56	中位：107个月（11-253个月）	23	19	19	14	9.5
Agha等（2005）	颅内肿瘤	中位BED 54(范围 4-97）	中位38个月 （12-150个月）	32	27	21	9	32
Sara等（2011）	非鞍旁	中位41.8（IQR:30.7-48.9)	中位32个月 （12-111个月）	29	4	22	14	0
Pai等（2001）	颅底	中位68.4（范围 55.8-79）	中位5.5年；精算 率	NR	29	19	30	72
Langsenlehner等（2007）	垂体，分割	平均50.4	中位10.5年	98	96	59	6	NR
Gonzalez等（2007）	垂体，分割	平均 52	最低 5年	NA	79	41	51	NR
Minniti等（2011）	FSRT，颅底	中位 50	中位42个月	4	13	7.5	7.5	NR
Feigl等 （2010）	垂体 SRS	14.5（范围 ：8-36）每次分割	中位6.7年	24	27	17	25	NR
NRCastinetti等（2009)	垂体 SRS	12-40每次 分割	平均 96个月	6.5	15	12	9	NR
ACTHD:促肾上腺激素缺乏;BED:生物效应剂量;FSRT:分割立体定向放射治疗;GHD:生长激素缺乏;GnHD:促性腺激素缺乏;Hypo:下丘脑;IQR:四分位范围;NA:不适用;NR:没有报告;泌乳素:高泌乳素血症;RT:放射治疗;SRS:立体定向放射外科治疗;TBI:全身照射;TSHD:促甲状腺激素缺乏

在CCSS中，促性腺激素缺乏的风险在治疗10年后开始出现。超过30Gy的癌症儿童处于危险之中。在一个自我报告的问卷调查中，接受下丘脑-垂体轴放射治疗≥22 Gy(卵巢受照<1 Gy)的儿童癌症幸存者比未接受下丘脑-垂体轴放射治疗的儿童更不容易怀孕。在18 - 30Gy的剂量范围内，促性腺激素缺乏仍然是亚临床的，尚不清楚其长期的临床影响。因此，接受剂量超过30Gy(特别是>50Gy)的下丘脑-垂体轴的儿童应对第二性发育和月经进行评估。有烷基化药物化疗暴露史是重要的。血清性激素和结合球蛋白应该是定期监测的一部分。

成人

在成人，据报道中位BED为72Gy时，促性腺激素缺乏症的风险为27%，这是在中位100个月的过程中发生的。然而，在最近的研究系列中，报道的治疗非垂体肿瘤的促性腺激素缺乏症的的风险从4%到29%不等，而治疗垂体瘤的促性腺激素缺乏症的风险从15%到29%(表1)。颅脑照射后的以连续发生LH或FSH对GnRH的反应受损为形式的促性腺激素缺乏症，同时维持正常的性腺激素到有性腺激素和性激素的严重缺乏症。研究表明，这些变化反映下丘脑GnRH脉冲频率的初步下降，接着有GnRH脉冲幅度的逐渐降低。在大多数情况下，促性腺激素都会受到辐射的影响，水平继续保持在标准的范围内。在男性，这通常伴随着睾丸激素水平处于正常范围的较低范围或仅略低于正常范围。在女性，不能有足够的脉动性促性腺激素的分泌导致卵子发育或排卵失败，最初导致月经稀发（oligomenorrhea ），后续出现闭经和雌激素缺乏。在绝经后妇女,促性腺激素缺乏通常是无症状的。通常情况下,绝经后女性的促性腺激素水平会升高;然而，有了RIH，就会出现这种生理性升高的失败。建议抗苗勒氏激素（Anti-Müllerian hormone ）和抑制素A作为卵巢储备和女性性腺功能的的潜在临床标志物。

ACTH缺乏症

由于ACTH缺乏导致的皮质醇储备受损是RIH较不常见的结果。其起病较晚，多与其他下丘脑-垂体轴的缺失有关。

儿童

ACTH缺乏在辐射剂量低于40-50Gy的情况下并不常见，在辐射剂量小于24Gy的情况下几乎不存在。在最近的研究中，儿童的患病风险在9%到38%，下丘脑受照的阈值似乎大于40Gy(表1)。

成人

在成人中，平均BED为72Gy时，21%的患者在辐射暴露后中位间隔100个月(范围:50-128个月)发现ACTH缺乏。在鼻咽癌治疗后的5年内，高达27%的患者发生生化上促肾上腺皮质激素缺乏症，虽然许多患者处于低于正常值结果的边缘（borderline subnormal results ）。在大多数病人氢化可的松替代是足够的。在一些患者中，促肾上腺皮质激素缺乏也导致肾上腺雄激素（adrenal androgens ）下降。在一些女性中，肾上腺雄激素丧失可能会导致抑郁、焦虑、强迫症特征和敌意。在这种情况下，发现每天25-50毫克/天的雄激素替代能有效缓解一些这类症状。

TSH缺乏症

儿童

在接受18-24 Gy剂量颅脑放射治疗的儿童中，观察到儿童TSH缺乏症的发生频率为3-5%。606例横纹肌肉瘤幸存者纳入到CCSS中，9%的幸存者自报甲状腺功能减退(包括原发性和中枢性甲状腺功能减退)，相比之下，只有1%的兄弟姐妹记录到有甲状腺功能减退。头颈部肿瘤的幸存者占75%以上的甲状腺功能减退患者。虽然下丘脑-垂体-甲状腺轴是受影响最小的轴，但在涉及儿童(主要是间脑)胶质瘤的研究时该轴缺乏症的发生率最高。虽然考虑到放疗前需要甲状腺替代的患者，10年的累积风险为60%(表1)。

成人

在头颈部癌症患者中，下丘脑-垂体轴预期受照的剂量比照射肿瘤的剂量低。在这样一个系列中，肿瘤剂量从40 Gy到70 Gy, 5年和10年临床TSH缺乏症的精算风险率分别为3%和13%，记录到亚临床TSH缺乏症的患者有9%和22%。剂量、分级、分割、年龄或性别对TSH缺乏症的发生没有显著影响。根据临床需要调整左旋-甲状腺素1-2μg/kg体重的剂量对大多数患者有效。苯妥英和苯巴比妥可增加甲状腺素代谢，雌激素替代治疗可增加甲状腺结合球蛋白，因此使用这些药物的患者需要更密切的临床监测。肾上腺皮质功能评估是评估继发性甲状腺功能减退的重要指标。在甲状腺功能减退的状态下，皮质醇清除减少，导致血清皮质醇水平的增加。如果开始甲状腺替代，皮质醇水平急剧下降，引发肾上腺皮质危象。

高泌乳素血症

儿童

高泌乳素血症通常是亚临床的，很少见于儿童。作为辐射诱发垂体泌乳素细胞损伤的缓慢演变的结果，高泌乳素血症会随着时间的推移逐渐减少并恢复正常。

成人

在成人中，在低剂量照射下丘脑-垂体轴后，少数患者可观察到轻度高泌乳素血症。在中位BED为72 Gy时，观察到32%的患者出现高泌乳素血症，中位间隔为33个月。泌乳素水平很少升高到正常范围上限的三到四倍以上。RIH导致高泌乳素血症在女性中更为常见。高泌乳素血症通常在几年后恢复到基线值。当对妇女有症状时，辐射诱导的高泌乳素血症可导致月经稀发和溢乳。高泌乳素血症的男性患者(用于性腺功能减退的临床评估)往往比女性患者(用于闭经的临床评估)出现得晚得多。

防止垂体功能减退

改进放射治疗技术可能有助于减少传送到下丘脑-垂体轴的剂量。在鼻咽癌患者中，屏蔽垂体腺可以降低RIH发生的风险，而不影响肿瘤控制率。然而，对于位于颅中窝的肿瘤，在不冒给药不足的风险的情况下，使用下丘脑-垂体轴的遮挡是不可行的。在常规分割放疗中，照射大体肿瘤周围0.5-2厘米的边缘扩展以覆盖亚临床范围，称为临床靶体积（the clinical target volume ），并补偿放疗机械的准确性和放射治疗过程中患者的移动，称为计划靶体积（planning target volume ）。主要在位于颅底、鞍旁和鞍上区域的肿瘤患者，这种边缘扩展总是侵及（invariably encroaches ）下丘脑-垂体轴。随着肿瘤影像学水平的提高，临床靶区体积可以减小。在一项研究中，每日图像引导放疗可导致下丘脑-垂体轴剂量显著减少，从而进一步减少计划靶体积。同样，由于放射治疗射线束质量和计划技术，借助立体定向外科/放疗和质子束放疗，保留下丘脑-垂体轴是可行的。使用微型多叶准直器的立体定向分割放疗，垂体功能减退的风险在中位随访42个月，降低到19%。对于颅底脑膜瘤患者，使用质子束治疗明显降低下丘脑和垂体受照剂量是可行的。

由于使用SRS/SRT照射的靶体积比常规分割放疗更小、更精确，即使在垂体腺瘤患者中，保留一部分下丘脑-垂体轴也是可行的。在较小的垂体腺瘤，下丘脑剂量可以减少到小于1Gy。尽管如此，与常规放疗相比，现有证据并不表明通过伽玛刀®(Elekta)或直线加速器进行SRS治疗的RIH风险有任何降低。同样，垂体腺瘤患者的质子治疗也不能降低显著RIH的风险。然而，在最近的一项研究中，尽管中位随访时间仅为3.3年，中位肿瘤体积为5 cm³，但使用射波刀进行SRS治疗时，垂体功能减退的风险仅为4.5%。

垂体换位（Hypophysopexy ）已被发现是预防位于鞍旁区域肿瘤的RIH的一种有效的方法。奥曲肽和其他抗分泌药物被观察到对肿瘤具有放射保护作用。接受SRS治疗的垂体腺瘤患者暴露于奥曲肽时反应较慢[99]。然而，还需要进一步的研究来证实这一说法，奥曲肽的这种辐射防护作用可以在接受放疗的非垂体（nonpituitary）肿瘤患者中探索。使用GnRH类似物可以延迟儿童的性早熟。在化疗期间，GnRH类似物已被证明对卵巢有保护作用。研究发现，它可以有效降低乳腺癌患者过早绝经的风险。

专家的评论

放射治疗是儿童和成人脑部、头颈肿瘤治疗的一个组成部分。随着越来越多的儿童和成人癌症幸存者以及越来越多地使用多种治疗手段，包括RIH在内的与治疗相关疾病的风险成为一个主要的担忧。频率、发病和累积风险取决于年龄、辐射剂量和随访时间。RIH会对患者的生活质量和社会功能产生严重影响。放射治疗的临床后果因患者的年龄和性别而异。在儿童期，RIH可通过破坏生长激素和促性腺激素分泌储备，扰乱青春期的时间进程，损害身体、性和心理发育。基于过去二十年的研究报告，几位作者提出了RIH的一种模式。在儿童中，下丘脑-垂体轴受照剂量在8 - 18Gy时，开始发生GHD和身材矮小。在受照18-23Gy时观察到性早熟，主要发生在女孩，当剂量大于30Gy时，开始出现其他下丘脑-垂体轴的缺陷。

在成人，30Gy时开始出现GHD，随着剂量的增加，开始出现其他下丘脑-垂体轴的缺乏。过去的研究中，促性腺激素、ACTH和TSH轴的辐射敏感性差异(按递减顺序)，在最近的一系列研究中没有一致的报道。经过更长期的随访，主要超过10年，TSH缺乏症占主导地位，在一些研究中，促性腺激素和ACTH缺乏症比GHD更普遍。这种模式的变化可能是由于现代放射治疗技术的发展，其中下丘脑-垂体轴部分体积受到照射。

然而，在对类似肿瘤类型采用相同剂量范围的研究中，报道的RIH风险有相当大的差异。这种多变性不利于对个别患者的风险进行准确的估计和推断。

五年视图（Five-year view ）

越来越多的癌症幸存者也接受了颅脑放射治疗，发生RIH的患者数量将会继续增加。由于放射治疗和计划技术的进步，使用新的抗癌药物，RIH的类型和参数(频率、严重程度、发病时间，和随访时间较长的累积风险)可能不同于在过去的二十年里所报道的。

在未来的研究中，RIH的报道需要标准化，以便更好地了解与RIH相关的因素，并确定更精确的RIH剂量阈值。如果按一致认可的分级系统报告毒性，则RIH的临床影响可以得到更好的评估。《不良事件通用术语标准（The Common Terminology Criteria for Adverse Events ）》是被广泛接受的毒性分级系统之一。然而，由于众多的因素与RIH相关联，不良事件分级的通用术语标准可能不包含导致RIH的所有变量。在发展国际商定的分级系统之前，可以使用正常组织的迟发效应(LENT)——对损伤的主观、客观、医疗管理和分析评估(SOMA)评分。该量表涵盖了毒性的主观、客观和管理方面。评分还建议记录和总结随时间而变化的正常组织的迟发效应(LENT)分级，生成一个分级-时间直方图。LENT-SOMA分级已被证明与生活质量相关。

目前，在放射治疗计划中，下丘脑-垂体轴不被常规考虑为一个重要的危险器官，这是一种假设，认为任何激素缺乏都可以得到激素替代管理。在国家综合癌症网络的鼻咽癌指南中，垂体功能减退未标明为长期并发症发生率，且如果颈部受到照射，指南的随访部分只建议监测TSH。目前大多数由放射治疗肿瘤组（the Radiation Therapy Oncology Group ）和欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer ）所采用的放射治疗试验方案是针对脑肿瘤的，不要求保留下丘脑-垂体轴。。但是，内分泌缺乏的影响和后果对生活质量的影响被低估了。诊断和后续使用激素替代治疗有显著的成本和工作负荷的影响（workload implications ）。

需要进一步研究预防RIH的措施。若肿瘤位于鞍旁区域，分割立体定向放射治疗和质子束放射治疗在保护下丘脑-垂体轴具有优势。手术,垂体换位（hypophysopexy）已在部分患者中成功进行了尝试。已发现抗分泌（Antisecretory）药物可降低垂体腺瘤病人对辐射的反应;由此可见，需要进一步探索它们对辐射防护的作用。

早期发现RIH是治疗成功的关键。因此，应在联合迟发效应门诊观察有高风险发生RIH的患者。儿童肿瘤学小组（The Children’s Oncology Group ）发表了儿童、青少年和青年癌症幸存者的长期随访指南（Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancer ，(COG LTFUG)，并为监测、管理和随访儿童癌症幸存者提供了明确的指导。有患RIH的危险的成年人缺乏这样的指南。对亚临床RIH的自然病程及临床影响研究还不够充分，可能成为未来的研究重点。根据现有的数据，创建一个模型来评估RIH的风险将有助于监测和咨询病人。这个模型将指导预测未来RIH的工作量，这可能有助于配置迟发效应服务。