参加临床试验 8 天后死亡，整个研究领域因此停滞 22 年

在五月刚刚结束的美国基因和细胞治疗年会（ASGCT）上，来自加州的公司 Ultragenyx 进行了一场特殊的汇报。

2021 年美国基因和细胞治疗年会宣传图

图片来源：ASGCT

汇报内容是关于 11 名鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 (ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD) 患者。

这些患者在接受 Ultragenyx 的治疗后，由于尿素代谢能力受损所带来的血氨升高得到了显著的改善，大多数患者不再需要严格控制饮食与服用药物。其中更是有三名患者，几乎完全摆脱了用于控制疾病的治疗与饮食禁忌。

这无疑是一个振奋人心的临床进展。

OTCD 是一种罕见病，发病率仅为五万分之一。由于不像癌症与心脑血管疾病一样影响每个人的生活，这种相对「小众」的疾病，在平时很少引起大家的关注。

Ultragenyx 的这次汇报，特殊的地方在于他们使用的是「基因治疗」，而正是这种疗法在 OTCD 的应用，在 22 年前造成了基因治疗史上最大的悲剧。

特别的关注者

自 Ultragenyx 的临床试验开始以来，这项试验就有着一位特别的关注者 —— 保罗・盖尔辛格。

保罗并不是一位科学家，如果不是因为他的儿子杰西・盖尔辛格，他可能一辈子不会与 Ultragenyx 有任何瓜葛。要是 Ultragenyx 能够在 22 年前成功的话，杰西或许可以马上迎来自己四十岁的生日。

幼年杰西（图片来源：jesse-gelsinger.com）

1981 年 6 月 18 日，杰西来到了这个世界上。

在所有人眼里，杰西都是一个可爱、聪明的小男孩。直到两岁零八个月大时，他体内名为 OTCD 的恶魔才开始露出獠牙。

自那以后，杰西就需要严格控制自己的饮食与服用药物来抑制 OTCD 带来的高血氨。

青年杰西（图片来源：jesse-gelsinger.com）

时光荏苒，杰西在家人的照看下，有惊无险的长大。他入读了高中，喜欢上了摩托车，和其他高中生一样打着零工，还在背上纹了身。

如果不考虑杰西「挑剔」的饮食以及每天要服用的五十片药片之外，杰西和正常的阳光大男孩并没有什么区别。

与同龄人一样的，还有他的叛逆。

1998 年 9 月，已经 17 岁的杰西即将迎接自己的成人礼。繁忙的学业让杰西感到极度的压抑，心中的逆反心理也开始萌芽。

比起反抗自己的家人，杰西叛逆的第一个对象，是自己的疾病。

由于疾病给自己带来了太多的约束，杰西不再按时服药。就算身体出现症状，他也尽力在家人和朋友面前表现的正常。可正是这青春期的叛逆，差点让杰西付出了生命的代价。

1998 年 12 月，保罗回到家后发现杰西在沙发上蜷成一团，并不停地呕吐。服用药物也无法缓解症状。紧急送医后，医生发现杰西的血氨已经超过正常值的六倍，身体机能的急剧下降也让杰西住进了 ICU。

旧的药物无法控制杰西的血氨，医生只能从其他州采购新药物进行治疗。好在新药的药效极佳，将杰西从鬼门关拉了回来。

临床试验

恢复过来之后的杰西更加无法忍受自己的疾病，他开始认为自己是一个累赘，甚至在一次与保罗的争吵中从正在行驶的汽车中跳下。

这些过激的行为让保罗意识到，他必须做点什么。

保罗想起了早些时候听到的一个临床试验。杰西的医生告诉保罗，费城有一所著名的医院正在进行一项临床试验。试验将对像杰西这样的患者进行基因治疗，如果治疗成功的话，OTCD 患者将可能摆脱疾病带来的限制，甚至可能不用再服用药物。

保罗与杰西当时都对这项试验非常感兴趣，但由于杰西未满十八岁不能参与。

在杰西从鬼门关回来后不久，他终于迎来自己的十八岁生日。生日会四天后，保罗就带着杰西前往了费城。

由宾夕法尼亚大学主导的这项临床试验想要通过向肝脏中注射搭载治疗基因的病毒载体，使得患者的肝脏重新获得代谢氨的能力，并以此控制血氨。

在知情同意书中，实验方提及该试验有万分之一的概率因活检导致患者死亡。虽然这是切实存在的风险，可比起试验成功所带来的巨大收益，它还不足以劝退被疾病折磨十几年的杰西与保罗。

医生后续告诉他们，最近一位接受这项治疗患者，代谢氨的能力提高了 50%。这个信息彻底卸下了保罗与杰西的防备。在杰西面前铺开的，似乎是全新的人生。

1999 年 9 月 9 日，杰西带着激动与希望回到费城接受了基因治疗。

万分之一

杰西接受基因治疗一周后，保罗焦急地等待着来自费城的电话。他急切地想要知道那些小小的病毒有没有起效。第二周周二的早上，保罗接到了来自费城的电话，但电话那头传来的声音并不是「恭喜」，而是一句让保罗不安的疑问：

「您的儿子患过黄疸吗？」

保罗知道，黄疸与肝脏功能失调有关，而在保罗的记忆中，杰西自出生开始从未有过黄疸症状。伴随着肝脏基因治疗而来的黄疸，让保罗的心一下提到了嗓子眼。

在杰西出现黄疸后，事态的发展急转直下。本应该伴随着基因治疗被控制住的血氨迅速升高，很快飙升到了 393 微摩每升，是正常值的十倍。医生不得不使用透析控制血氨，可杰西体内还出现了血栓症状，甚至只能靠呼吸机维持呼吸。

杰西与他的家人（图片来源：jesse-gelsinger.com）

尽管医务人员尽力施救，杰西的肺部还是走向了衰竭。叶克膜的使用也无力回天，在 9 月 17 号早上，保罗示意医护人员关闭了叶克膜，杰西永远地离开了深爱着他的家人们。

天灾还是人祸？

在杰西去世的一段时间内，保罗一直认为杰西的死，是因为该死的「万分之一」与那些在动物实验中从未观测到的严重副作用降临在了自己的宝贝儿子身上，这是一场极小概率的「天灾」。

可当保罗与向杰西灌注病毒的首席研究员一起处理杰西的骨灰时，这位首席研究员告诉了保罗一个令人震惊的消息。在他调查之前的实验记录时，他发现有猴子在灌注病毒后死亡。这个消息与保罗在知情同意书中看到的陈述大相径庭，他开始觉得儿子的死并不是一个纯粹的意外。

正当保罗还在纠结是否应该继续信任试验的实施者时，FDA 的一纸公文直接给出了答案。

纽约时报关于 FDA 调查的报道

图片来源：纽约时报

FDA 对宾夕法尼亚大学的调查显示，OTCD 基因疗法的临床试验中涉及了大量的违规操作，这些违规操作对杰西的死亡有着不可推卸的责任。

首先，杰西在进行试验前有过极高血氨的病史，按照试验的设计，这样的情况根本不能入组。

其次，在杰西之前，有两位志愿者经历过严重的副作用，但试验的主导方宾夕法尼亚大学从未向保罗以及 FDA 披露这些信息。

最后，在给患者的知情同意书中，试验方从未对有猴子在实验中死亡进行过披露。

毫无疑问，接受这项基因疗法的风险，比保罗知道的万分之一大得多。

杰西的死与 FDA 的调查引发了全球对基因治疗安全性的关注。FDA 对试验实施方处以 50 万美金的罚款也不足以平息民众的愤怒与担忧。

迫于压力以及对基因治疗安全性的疑问，FDA 进一步对宾夕法尼亚大学进行了调查，并发现宾大的基因治疗研究部门存在着多达 18 条的违规行为。

基因治疗临床试验中止（图片来源：BMJ）

FDA 因此立即中止了宾夕法尼亚大学基因治疗研究所的大量临床研究。

2000 年前后，全球基因治疗的前沿正是在宾大基因治疗研究所。主导杰西所参与的临床试验的学者 James Wilson，也是当时全球基因治疗领域的领军人物。Wilson 由于这次事件被禁止从事基因治疗研究五年。

杰西·盖尔辛格的父亲保罗在 2000 年 2 月的参议院基因治疗和患者风险小组委员会听证会上作证，图片来源：sciencehistory.org

从某种程度上来说，宾夕法尼亚大学的违规操作，导致了基因治疗领域整体的倒退，也直接导致杰西的死亡。

近年来，基因治疗的研究再次扬帆，其有效性也逐渐得到了证实。在不久的将来，必定会有很多人从基因治疗中受益，可杰西却再也没有机会了。

这次事故的发生，也让医学界更加重视临床试验的安全性与规范化。

James Wilson 对干细胞治疗的呼吁

图片来源：Science

2009 年，当干细胞疗法大行其道时，杰西事件中的关键人物 James Wilson 在 Science 上呼吁医学界对干细胞的临床应用保持谨慎。

自那以后，医疗界对新兴疗法的安全性有了更多的考量。

或许，对患者生命的重视，正是杰西这位大男孩给我们留下最宝贵的财富。