胰腺腺泡细胞癌临床病理特征分析并文献复习

1 概述

腺泡细胞肿瘤是组织形态学类似于腺泡细胞且产生胰腺外分泌酶的一组上皮源性肿瘤，起源于腺泡细胞和终末分支胰管，大部分为实性恶性肿瘤(腺泡细胞癌)，良性囊性病变(腺泡细胞囊腺瘤)、恶性囊性肿瘤(腺泡细胞囊腺癌)和混合性癌(混合性腺泡-神经内分泌癌、混合性腺泡-导管癌、混合性腺泡-神经内分泌-导管癌)等。胰腺腺泡细胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma，PACC)是一种临床少见的胰腺上皮恶性肿瘤，近20年国内胰腺癌发病率增长迅速，病死率位于恶性肿瘤第5位。通常所说胰腺癌主要为胰腺导管腺癌(ductal adenocarcinoma，DAC），而PACC临床上较为罕见，国内外报道文献比较少见，临床认识不充分。该肿瘤1908年由日本学者Berner首次报道以来，在日本和美国报告较多，最大宗报告来自于日本胰腺协会115例，国内目前最大宗为23例。

2 临床表现 

PACC常好发于老年患者，以60岁为发病高峰，20-40岁较少见，比DAC患者偏小，占成人胰腺外分泌肿瘤1%-2%；儿童患者通常见于8-15岁患儿，有文献报道儿童发生PACC占总数6%，最小病例为3个月婴儿。男性中发病率更高，男女发病比例约为2：1，但与种族相关性不大。肿瘤常单发，可出现在胰腺任何部位，但在胰头部更为常见（约占50%左右），胰体尾部次之(约占27% -47%)，也有报道来源于异位胰腺组织或胰腺化生。其临床表现与肿瘤部位及大小有关，大部分患者表现为非特异性临床症状，包括体重减轻（52%），腹痛（32%），恶心呕吐（20%），黑便（12%）和腹泻（8%）等。由于肿瘤多呈推挤式而非浸润性生长方式，因此胆道梗阻和黄疸更易出现，在部分患者甚至为首发症状，甚至有以急性胰腺炎为首发症状而就诊的文献报道。

脂肪酶高分泌综合征（lipase hypersecretion syndrome），发生在10%-15%患者，肝转移则更常发生。肿瘤脂肪酶过多分泌而释放入血，表现为血清脂肪酶水平升高、皮下脂肪坏死、多关节痛和外周血嗜酸性粒细胞增多，皮下脂肪坏死是其中最为典型的症状，其发病机制尚未完全阐明，一种可能的机制是胰蛋白酶与脂肪酶过度产生改变血管通透性，脂肪酶水解脂肪细胞膜和细胞质中脂质导致脂肪坏死。手术切除后症状可消失，而肿瘤复发可再度出现。其他罕见非特异性包括低血糖，库欣综合征和病态肥胖症等。

由于PACC临床上罕见，广大医疗工作者尤其基层医院对此缺乏认识，初次就诊确诊率较低，往往使患者错过最佳治疗时机，大部分患者就诊时多已出现肿瘤局部进展或远部转移，仅有少数患者可接受根治性手术切除，50%患者发现时有转移，25%患者手术切除原发癌后发生转移，常侵犯邻近脏器，最常见转移部位是局部淋巴结和肝，偶尔转移到其他部位，包括肺脏、脾脏、卵巢、皮肤等部位，部分患者以远处转移为首发症状。

3 影像学及实验室检查

3.1 实验室检查

目前PACC尚无特异性血清学肿瘤标志物，血清学CA19-9和CEA是诊断胰腺DAC最常用肿瘤标志物，有研究报道大多数PACC患者血清肿瘤标志物在正常范围内，也有研究报道血清中AFP、CEA和CA19-9浓度升高。Hiraoka等报道转移性ACC患者血清AFP水平升高，并认为血清AFP可用于监测PACC患者临床疗效。Kruger等首次报道血清脂肪酶作为肿瘤标志物对于判断PACC患者的疗效和复发，可能具有一定临床指导意义。

3.2 影像学特征

Tatli等研究认为CT特征与肿瘤成分及细胞分化水平有关，肿瘤细胞分化较好，密度与周围正常组织相近；若肿瘤分化较差，密度则低于正常组织。平扫时肿瘤局部低密度，增强后可见轻度强化；肿瘤内部出现出血及钙化则表现为高密度。Luo等研究认为PET/CT中PACC肿块18FDG摄取程度可能与肿瘤的恶性程度和细胞囊实性程度相关。

超声内镜(endoscopic ultrasound, EUS)检查已广泛用于胰腺病变诊断，与CT和MRI检查相比，EUS检查可清晰显示胰腺实质和导管。此外内镜超声引导下细针抽吸术（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)）对胰腺占位性病变具有诊断价值，术前病理学诊断能避免对良性疾病误诊。

4 病理学特点 

PACC一般体积较大，大体上为界限清楚圆形或多结节状或分叶状肿物，质地软。切面黄色或棕色，可见坏死和囊性变区域，与周围胰腺组织分界清楚，肿瘤侵犯包膜较为常见，并可累及邻近脏器，约50%病例可观察到肿瘤浸润到十二指肠、胃、肾脏、腹膜及脾脏等部位。镜下特征：肿瘤细胞排列呈结节状，结节内血管丰富，周围被纤维组织分隔，肿瘤细胞巢内可见腺泡状、筛状、实性、梁索状及腺样结构等多种结构，肿瘤细胞呈圆形，大小中等，肿瘤细胞胞质呈颗粒状，嗜酸性，胞核圆形或卵圆形，均匀一致，核分裂象少见，偶可见特征性单个居中核仁。

肿瘤细胞可表达胰蛋白酶（trypsin）、糜蛋白酶（AACT）、脂肪酶和弹性蛋白酶等，前两者在＞95%病例呈阳性，脂肪酶在大约70%病例为阳性。偶见伴有AFP产生和其血清学水平升高。此外肿瘤细胞CK (AE1/AE3 )和EMA等阳性表达，神经内分泌标记物NSE、CgA、Syn、CD56一般为阴性。此外Hosoda等报道BCL-10抗体(克隆号333.1)可作为腺泡细胞及其肿瘤标记物，而胰岛细胞和导管上皮呈阴性，BCL-10具有相当敏感性和特异性，电镜检查证实其定位于胰酶颗粒，尤其在穿刺组织中具有非常重要的价值。文献报道PAS特殊染色显示胞质中含酶原颗粒。

超微结构特点：电镜下可见丰富的平行排列的粗面内质网及相对丰富的线粒体。细胞极性显著，邻近细胞间有紧密连接。多数PACC有电子致密的酶原颗粒，位于有极性的细胞顶浆内，另外还可见有膜包绕的丝状包涵体，有学者认为这种包涵体也属于酶原颗粒范畴。

5 鉴别诊断 

包括胰腺实性假乳头瘤、胰腺神经内分泌癌、胰母细胞瘤及胰腺导管来源肿瘤等。

① 胰腺内分泌肿瘤：该肿瘤可以发生在任何年龄。肿瘤呈器官样排列，可有腺体结构形成，有广泛坏死呈地图样；有典型“胡椒盐”样改变，且核仁清楚。免疫组化特点示弥漫表达神经内分泌标记物如CgA、NSE、Syn等。电镜PACC超微结构见有膜包绕的丝状包涵体，但胰腺内分泌肿瘤细胞很少出现这种包涵体。

② 腺泡-神经内分泌混合型肿瘤：除了肿瘤细胞组织形态学差别外，腺泡-神经内分泌混合型肿瘤除了成片PACC区域外，还有成片神经内分泌肿瘤区域，腺泡细胞区域弥漫表达腺泡细胞标记物，而内分泌肿瘤区域弥漫表达内分泌标记物。

③ 胰腺实性假乳头状肿瘤：该肿瘤多见于年轻女性，罕见于男性，肿块为囊实性，常有囊腔形成，由实性区、假乳头区及囊性区构成，肿瘤细胞形态一致，黏附性差，坏死十分广泛，肿瘤细胞排列成假乳头状、实性、囊性或小梁状等。镜下常见形态一致多角细胞围绕纤细血管轴心排列，类似于“室管膜样”菊形团结构。肿瘤细胞胞质嗜酸或透亮；胞核呈卵圆形，染色质细腻，核仁不明显，常有长核、核沟或凹陷。免疫组化中β-catenin、CD10、CgA和Vimentin这4种抗体常作为核心抗体确诊，其中β-catenin是相对特异性标记物；研究发现CD99核旁点状着色具有重要诊断价值；电镜肿瘤细胞亦无丰富的酶原颗粒。

④ 胰母细胞瘤：发生在儿童，偶可发生在成人，一种由不同分化阶段的腺泡细胞组成的肿瘤。肿瘤细胞排列成边界清楚岛状结构，由纤维间质分隔，低倍镜下呈“地图样”外观，鳞状小体是其主要特征，密度和分布在不同病例和同一病例不同区域差异很大。某些病例间质亦为肿瘤性，可有骨或软骨成分。免疫组化示AFP、CK7、CK8/18、CK19等阳性。总体患者手术切除后预后好，5年生存率约为65% 。

6 发病机制 

目前PACC发病机制尚不清楚，CpG岛异常甲基化是胰腺癌相关基因沉默的常见机制，RASSF1高甲基化在KRAS野生型胰腺癌常见，RASSF1高甲基化与KRAS突变呈负相关，这表明RASSF1基因高甲基化可能与PACC发生有关。APC基因表观遗传改变在PACC中常见，APC启动子异常高甲基化致其失活，通过干扰有丝分裂调节，诱导染色体不稳定，从而导致多倍体等基因组不稳定性发生和肿瘤形成。PACC中常检测到APC/β-catenin途径中有异常失活性突变，其发病原因尚不清楚，可能是腺泡细胞向导管细胞化生。Liu W等研究发现PACC中存在DNA错配修复（mismatch repair, MMR）异常，MMR蛋白缺失增加癌基因和抑癌基因的突变频率，在PACC发生中起到潜在的作用。因目前病例较少见，仍需更大样本深入研究探索PACC发病机制。

7 临床治疗及预后 

外科手术切除是常见的治疗方法，手术切除是影响患者预后的主要因素，但复发率非常高。早期患者应争取根治性切除，位于胰体尾者应行胰体尾及脾切除术，位于胰头者应行胰头十二指肠切除术。PACC 能否行根治性手术切除取决于占位的部位、范围、大小、有无淋巴结转移、有无远处转移、患者身体能否耐受手术及家属意愿等。手术联合放化疗是临床常用的治疗方法，但目前尚无可用于指导化疗决策的前瞻性数据，所用大多数治疗方案与DAC或结直肠癌化疗方案相同。Chaudhary等认为采用奥沙利铂或伊立替康联合化疗在PACC中有效。Hashimoto等报道了使用5-氟尿嘧啶，顺铂和丝裂霉素C对PACC肝转移患者行肝动脉化疗有效性。放射治疗用于治疗PACC研究进展较少，关于PACC为放射敏感性肿瘤仍存在争议。目前关于PACC靶向治疗进展缓慢，无论是针对BRAF、BRCA2基因突变还是MMR缺陷，靶向治疗PACC能使患者受益，但尚需深入研究。

PACC属于高度侵袭性肿瘤，多数患者明确诊断后平均生存时间为18个月，但预后略好于DAC，平均1年、3年、5年生存率为56.5%、26.3%、5.9%。Schmidt等认为年龄小于65岁，肿瘤分化良好，切缘阴性临床预后较好。Klimstra等认为临床预后不良预测因素包括：年龄＜60岁，血清脂肪酶升高，肿瘤直径＞10cm。大约50%病例在诊断时已经发生转移，肿瘤分期是最重要的临床预后判定因素，此外伴有脂酶高分泌综合征的患者由于容易发生广泛转移而生存时间更短。

8 小结

由于PACC罕见，临床医师可能缺乏对其认识，从而易与其他肿瘤混淆导致误诊。当遇到不伴肿瘤标记物升高或伴血清脂肪酶升高的胰腺肿物患者，应考虑PACC诊断可能性，病理诊断仍然是诊断金标准，手术切除是首选治疗方法。加强对PACC诊疗认知，制定规范合理的诊疗共识，对提高PACC患者术前精确诊断率，为广大临床医生提供最佳治疗方案，具有十分重要的临床意义。

图1大体可见肿瘤；图2低倍镜下肿瘤细胞排列呈结节状，周围被纤维组织分隔：图3肿瘤细胞呈圆形，大小中等；图4 肿瘤细胞AACH阳性表达；图片来自于网络及参考文献1，如有侵权，请联系删除。

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