合并心血管疾病重症患者的贫血和输血
合并心血管疾病重症患者的贫血和输血
重症行者翻译组 张鹏翻译 宋辉 校对
摘要
本文是2017年重症监护和急诊医学年鉴中的十篇综述之一。其他涉及文章见http://ccforum.com/series/annualupdate2017. 有关重症监护和急诊医学2017年年鉴内容见http://www.springer.com/series/8901.
背景
贫血与心血管疾病
英国每年约有700万人入住ICU，其中30％合并心血管疾病（CVD），这一比例可能会随着人口老龄化而不断上升。CVD患者心脏的代偿机制是不健全的，无法通过增加心脏做功而提高组织供氧（图1）。贫血时，心脏会以增加心率、每搏输出量的方式增加心排。在急性疾病中，机体氧需增加，心脏以同样的机制增加做功维持氧需氧供平衡。这种代偿机制的后果就是出现心动过速和低血压，导致冠状动脉血流减少，儿茶酚胺分泌增加加重心肌做功。需要注意的是分布于左室冠状动脉缺血尤为严重，以心内膜下血管为著。是因为冠状动脉仅在短暂的舒张期会有血流供应，但同时又要克服左室内的高压就更加困难。静息状态下，心肌总耗氧量的75%由冠状动脉血流量供给，因此危重病患的心脏耗氧几乎没有储备功能。在此基础上，动脉粥样化会限制冠脉血流，进一步减少心肌氧需的供给。
合并贫血的心血管病患者及结局
合并贫血的CVD患者预后更差，无论是在疾病严重程度和死亡率方面。贫血是缺血性心脏病（IHD）的重要危险因素，可以加重IHD。同无贫血病人相比，合并贫血者出现慢性心功能衰竭、心律失常几率更高，病死率更高。贫血也是急性冠状动脉综合征（ACS）患者主要不良心血管事件的独立预测因素。在心力衰竭患者中，贫血会使得有效循环血容量和心脏功能异常，造成肾脏功能障碍，增加住院率和不良预后。然而，这些研究都是观察性的，疾病发展的趋势充满了随机性与不确定性—贫血可能导致更糟糕的结果？亦或是贫血仅仅是反映了潜在慢性病的严重程度？结果尚不得而知。所以，即便输血治疗可能也无法改善患者的预后。
来源于输血研究的证据
所有主要的红细胞输注实验是以不同血红蛋白指标作为参考的，设定严格输血原则与相对宽松输血原则的比较。基于实验表明，ICU人群中以血红蛋白7.0 g / dl为标准的严格的输血原则与其他标准的相对宽松的输血策略一样安全。最近的系统综述发现严格输血标准与总体病死率、发病率、心肌梗死的发生没有任何关联，尽管证据的整体质量较低。Cochrane综述表明严格的输血原则与宽松的输血原则相比，不会增加不良事件（死亡率，心脏事件，中风，肺炎和血栓栓塞）的发生。严格的输血原则可以降低30天后死亡率。2014年一篇综述提出，以血红蛋白7.0 g / dl为标准的严格的输血原则与其他标准的相对宽松的输血策略相比，降低了住院病死率、总体病死率，减少再出血风险，ACS、肺水肿和细菌感染的发生。
然而，上述结论基于大宗ICU队列研究，存在操作偏倚的风险，同时研究人群的非同质性可能会掩盖亚组中的潜在分歧。ICU相关的主要输血实验都无法预先确定亚组，所以宽松的输血原则可能使得CVD的患者获益。不仅如此，实验中CVD患者数量少而不具备代表性也是影响实验结果的原因之一。观察性研究表明，ICU中约30%患者合并CVD。在这30%的CVD患者中仅有20%参与了危重患者输血需求实验（TRICC），29%的CVD患者排除，仅有14%的患者参与了感染性休克输血需求实验（TRISS）。在急性胃肠道出血患者进行的输血实验中排除了所有有明确心血管疾病患者。
合并心血管疾病患者的证据
在临床上很少有专门针对合并CVD危重患者输血原则的研究。最近两项系统综述提出，执行严格输血原则，使得心脏手术和围手术期（包括心脏手术）死亡率增高。我们的系统综述中只有11例项有关于输血的随机对照实验（RCT）。这些研究中，有的只研究合并CVD的危重患者，或将其作为预先定义的亚组，亦或是作为主要人群来研究。并没有发现严格输血原则和宽松输血原则之间30天死亡率差异的证据。但是，随机分配到严格输血原则组的患者中新发ACS的风险增加（图2和图3）。大部分实验中，以血红蛋白8 g / dl作为严格输血原则的标准，而宽松输血原则标准为血红蛋白10 g / dl。这与大家默认保证CVD患者安全的标准（7g／dl）并不相符，因此，上述实验所提供的证据质量并不高。严格的输血原则和宽松输血原则相比，肺水肿发生率无差异；需要注意的是，输液导致的前负荷过多和ACS都可以引起肺水肿，引起肺水肿的原因并没有在实验中作详细阐述。
现行指南中合并心血管疾病患者的相关证据不足（表1）。
临床医生决策的变异性
英国输血相关操作的统计结果提示，一直以来大约20％的血液制品使用已经超出了准则建议。ABLE（危重病人输血时间实验）实验分析中也间接验证了上述统计结果，有充分的证据证明需要修改现行合并CVD患者的输血原则。
未来试验设计
以比较合并CVD患者采取不同输血原则（严格与宽松）是否出现病死率差异为主要目的而设计的随机对照实验，也会遭遇之前实验所遇到的困难。为了增加病死率差异的敏感性，即发现5％病死率差异（32％至27％，90％功率），实验组与对照组至少需要各2000名患者。实验组人数众多，其中患者合并的心血管疾病、主要疾病严重程度都不尽相同，面对这样复杂的局面，这都大大增加了实验实施过程中产生操作偏倚的风险。
人群
这些病人合并 CVD和主要疾病的严重程度不同，因此这些变异条件会影响输血的效果，也许就是我之蜜糖，彼之砒霜。
一些途径可能将实验人群限制在最高风险组，例如在入住ICU时就已经病情危重者（APACHE II评分> 19）或既往冠状动脉疾病明确者。这意味着我们关注的重点放在最有可能看到严格和宽松输血原则之间差异的群体。不仅如此，这些患者住院病死率、远期病死率都较高，这可能使得实验数据更易于管理。如果没有发现差异，那么我们可以放心地说，合并CVD的患者不会从维持更高的血红蛋白标准中受益。但是，如果高风险组中的患者获益（而且从以前的实验中已经提示没有合并CVD的患者并没有任何获益），我们亦无法为低风险CVD组患者（相对轻度重症患者或合并较轻CVD患者）提供推荐治疗意见 。这个实验需要进一步的亚组分析来了解潜在原因。
设计以患者死亡风险或ACS风险为标准的个体化输血实验时，输血标准总是习惯趋近于生理标准。也就是说高危患者相较于低危患者所要维持更接近于生理指标的血红蛋白值。所以实验设计中最重要的一项工作就是尽量减少上述习惯导致的偏倚风险，后续也需要继续观察以便调整。一个完美的实验设计，既能够借鉴前期实验失误从而减少随机分组给病人带来的伤害，也能够具有更高的性价比。
干预
输血是目前纠正重症患者贫血的标准做法，在未来的实验中继续这一策略似乎是合乎逻辑的。单纯铁剂治疗或促红细胞生成素将是另一种潜在的干预措施。危重症患者中存在功能性铁利用障碍，使用铁剂会增加细菌感染的风险，所以目前危重疾病急性期使用铁剂或促红细胞生成素不作为标准治疗方案。尽管如此仍有一项正在进行的临床实验选择静脉补铁剂治疗。以往的大规模实验中表明，促红细胞生成素并没有显著减少输血，也没有提高危重患者血红蛋白到理想水平。铁剂和促红细胞生成素在危重疾病急性期使用是有局限性的，是因为这两者作用缓慢。红细胞输注似乎仍然是治疗危重病患者贫血的首选方法，因为效果是立竿见影的。
比较对象
以前的输血实验将严格与宽松输血原则进行比较。但是输血也有其局限性，输血后血红蛋白的变化是受到复苏液体量的影响。也就是说在液体复苏量不同的患者输注同样数量的红细胞，患者血红蛋白升高程度是不一样的。尽管监测血红蛋白水平是基本的、可重复操作的手段，但是有时仍然无法有效评价。在没有镇静或机械通气的患者中，可以以症状学或潜在的无氧代谢的阈值进行评价，但这在ICU中是不可行的。
输血阈值在各实验之间有所不同（严格输血原则：血红蛋白 7.0-9.7 g / dl，宽松输血原则：血红蛋白 9.0-11.3 g / dl ），一些实验中两者有重叠之处。阈值差异越大，结果的差异越明显。比较血红蛋白标准7 g / dl（现行除ACS以外的标准）和 9 g / dl的实验入组患者数要远远少于比较血红蛋白标准7.5-8.0 g / dl和9.0 g / dl者。临床医生需要权衡利弊，如果临床医生不愿将合并CVD的病人随机化分组（有可能分到血红蛋白7.0 g / dl为标准的严格输血原则组），那么实验结果一定会更趋于宽松输血原则，否则就要将高危患者排除在外。
结果
病死率
大多数输血原则比较实验以30天病死率作为主要观察结果。导致危重患者的死亡原因有很多，很难认为最初几天内患者死亡是由严重疾病之外的原因所导致的。如果以10 - 20%的血红蛋白差异来作为早期患者死亡原因，似乎缺乏合理性。不论作为独立观察指标还是众多观察指标中的一个，以远期病死率作为观察终点更为合适。
急性冠脉综合征
急性冠脉综合征是输血实验可能的后果，特别是在合并CVD的患者中。然而，危重患者的ACS诊断并不简单。标准诊断包括患者症状和体征，心电图（EKG）提供缺血证据，以及心肌生物学标志物（通常肌钙蛋白I或肌钙蛋白T）按照特定的模式上升和下降。典型症状常被镇静、谵妄或镇痛掩盖。EKG检查并没有常规进行，而且不同阅读者之间主观性差异很大，导致结果不尽相同。肌钙蛋白的释放在危重病人中是普遍存在的，导致释放的原因多样。ACS潜在的机制包括导致高凝状态致使动脉斑块破裂以及血栓形成（I型心肌梗死成因）；或是应激状态下，潜在的冠状动脉疾病使氧供应代偿达不到心肌耗氧的需求导致的缺血（II型心肌梗死成因）。然而，肌钙蛋白的升高也被认为是脓毒血症、终末期肾病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期、急性颅内病变的病理过程。这可能由潜在的心脏疾病导致，但也有证据证明还有其他途径可以导致肌钙蛋白的释放。例如，细胞因子的直接毒性导致肌钙蛋白的释放；牵拉介导的肌钙蛋白释放；由于尿毒症或其他原因所致肌钙蛋白排泄异常，从而出现亚临床心肌损伤。我们的系统综述发现，回顾前期实验中有三分之一心血管事件的诊断为非盲性的，心肌梗死诊断标准不一致（表2），这导致证据质量为低级别。高危患者的ACS通过症状、体征来诊断是困难的，因为患者无法交流。无法获得症状学证据，EKG变化不具备特异性改变，肌钙蛋白升高由多种原因导致，不能武断的将其作为诊断标准，至少在现在对于临床医师仍是一个挑战。所以，能够快速和精准地诊断ACS，这是将ACS作为临床终点观察目标的先决条件。
机械通气时间
脱机是指脱离呼吸机，完全的自主呼吸，以及拔除气管插管。合并CVD患者由于交感神经兴奋导致心肌缺血是脱机困难的原因之一。一些研究表明贫血与脱机失败之间存在联系，以及输血会减少呼吸做功。但是并没有临床实验证实。合并CVD患者在脱机之前输血可能会降低ACS的发生率，既有临床疗效又具有成本效益。目前发表的论文中没有专门针对ICU患者，尤其是合并CVD的重症患者的机械通气时间的相关建议，关于住ICU时间和住院时间的数据也很少（表3）。
健康相关生活质量（HRQOL）
转入ICU后多久会出现贫血，目前这些相关流行病学证据很少。患病率和发病时间的资料很少。一项研究显示，77％的患者在出院时仍然贫血；在ICU中治疗超过7天的患者中，近半数患者的血红蛋白浓度小于10.0 g / dl 。在另一项研究中，观察了机械通气超过24 小时，并且转出ICU时血红蛋白浓度小于10.0 g / dl的患者，半数患者在转出后6个月时仍然贫血。这不同于缺铁性贫血。这些患者中大部分为正细胞正色素性贫血，与炎症的后续反应、不良的促红细胞生成素反应、骨髓造血障碍有关。这些患者在转出后3个月和6个月时的SF-36评分的均值是低于正常人群的。HRQOL相关研究中发现，其他慢性疾病（肿瘤、终末期肾病）导致的贫血患者中，生活质量是与血红蛋白浓度密切相关的。ICU后综合征的典型症状是贫血，而贫血的主要体征就是乏力。然而，在这组患者中，贫血和乏力之间的因果关系，以及HRQOL的降低没有进行深入研究。输血或非输血干预措施（如铁剂或促红细胞生成素）是否可以改善患者的症状体征，是否可以改善患者的生活质量？目前没有高质量的研究来告诉我们答案。
成本效益
在英国输一单位血的成本约为120英镑，但这并没包括预防、治疗输血并发症的费用。评估输血的成本效益至关重要。危重患者住院花费巨大，转出后数月的健康相关生活质量明显降低。这就意味着在严重疾病后，质量调整生命年（QALY）下降极为明显。输血是为了减少死亡和并发症（例如新发ACS），提高生活质量，改善成本效益。但是，目前已完成的ICU的相关研究中，只有极少数的包括生活质量、经济成本评估。心脏手术中输血指征降低实验（TITRe）II中的成本效益分析指出，在手术后至三个月时间内，严格输血原则与宽松输血原则之间没有明显差异。重症监护输血原则比较（RELIEVE）实验中，患者血红蛋白浓度在出院时仍然存在差异。这说明，患者长期暴露于贫血条件下，会对健康相关生活质量产生潜在重要的影响。在未来ICU相关输血实验中，合理的实验设计不仅要观察临床疗效，涵盖经济效益的评估，更加要关注患者远期预后情况，尤其是针对生活质量的改善方面的研究。
未来研究领域
影像
合并心血管疾病的重症患者肌钙蛋白释放机制不清，是缺血机制还是炎症损伤机制造成尚不得而知。了解致病机制对于治疗有着非常重要的意义。目前，限于危重病人的转运风险，以及行冠状动脉断层扫描操作过程患者独处的风险，床旁经胸超声是常用的影像学方法。但是对于这些患者，经胸心脏超声诊断技术难度大，诊断准确性也不高。
应变超声心动图
床旁经胸应变超声心动图是一种相对较新的成像技术，描述了心肌的舒张，收缩或增厚，也称为区域变形。使用常规回波图像，在心肌中可见到独特“斑点”图案，斑点图案块随时间框架的移动，并且能够捕获纵向，周向和径向应变（变形率）。该方法能对心肌功能进行客观评价，比标准经胸心脏超声评价左心室功能更敏感。目前已成功用于诊断ICU中脓毒症患者的左心室功能不全，蛛网膜下腔出血患者的应激性心肌病。
心脏核磁共振
心脏核磁共振是另一种非侵入性成像技术，可以准确地观察急性心肌梗死组织变化。众所周知危重症患者的肌钙蛋白会出现普遍升高，心脏核磁共振的意义就在于可以区分心内膜组织与其他心脏纤维组织。也就是说它具备鉴别诊断心肌梗死和其他心脏疾病的能力，例如心肌炎等。心脏核磁共振能够侦测急性心肌梗死五周之内的心肌的水肿和瘢痕形成情况。这意味着在急性重症疾病导致的肌钙蛋白升高的患者中，可以以核磁共振的方法来判断心肌细胞的恢复情况。
恢复期危重病人的输血
鉴于重症患者贫血长期存在，另一个重要的研究领域是危重疾病恢复期输血的影响。可以比较输血前后生理指标以及健康相关生活质量评估来判定。连续运动肺功能测试（C-PEX）可以客观的评价无氧代谢情况，同时使用心电图监测心肌缺血。一些其他重要的观察指标，例如乏力、呼吸困难等，可以通过访问或不同形式的调查问卷来了解。
结论
从生理学角度来看，相较于没有合并CVD患者而言，合并CVD患者采用较宽松的输血原则，维持较高的血红蛋白标准似乎可以有更多获益。但是系统综述和荟萃分析的结果表明，两者30天死亡率没有差异。与宽松输血原则相比，那些被随机分配到严格输血原则组，合并CVD患者会增加ACS的风险。因此我们建议，直到出现包括远期病死率、ACS发生率、生活质量、成本效益等多方面因素的高质量的实验出现之前，合并CVD患者输血原则要相对宽松，保证维持血红蛋白浓度大于 8g / dl。