WE14笔记 l 甲减: 分类和诊治特征**
CK's Endocrine Notes
WE14-13(3)
甲减：病因分类和诊治特征各论
编译：陈康
自身免疫性甲减
在碘充足的国家，超过90%的非医源性甲减症是由自身免疫引起的。自身免疫性甲减的年发病率约为80/100，000男性和350/100，000女性（Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(5): 687–696）。所有年龄都可能受到影响，尽管平均发病年龄在40至60岁之间。这种疾病在白人和亚洲人身上比在非裔美国人身上更为常见。最初的表现取决于疾病的阶段。幼年和青少年自身免疫性甲状腺炎可能是自限性的。桥本甲状腺炎是碘充足地区甲状腺肿最常见的病因；萎缩性甲状腺炎(原发性黏液水肿)表现为甲减，不伴甲状腺肿。
几乎所有自身免疫性甲减症患者都存在抗甲状腺球蛋白和TPO循环自身抗体。高达20%的自身免疫性甲减症患者具有阻断受体的TSH受体抗体，而非像Graves病那样刺激受体；在罕见情况中，可能会从一种类型的抗体转换为另一种类型的抗体，从而导致甲减和甲状腺功能亢进的交替出现（Thyroid. 2013; 23(1): 14–24；Clin Exp Immunol. 2017; 189(3): 304–309）。不太常见的是，患者会产生针对钠-碘共转运体(NIS)、pendrin（潘蛋白）以及T4和T3的自身抗体，但这些抗体的功能相关性尚不清楚。
约15%女性和3%男性甲状腺自身抗体阳性，但无其他甲状腺疾病临床特征；然而，它们中的大多数将具有局灶性甲状腺炎的组织学证据。纵向研究显示，初始抗甲状腺球蛋白或TPO自身抗体水平较高的正常甲状腺女性以及TSH在参考间期上半部分内的女性最有可能进展为临床甲减。
自身免疫性甲减症通常与一系列自身免疫性疾病有关，包括恶性贫血、系统性红斑狼疮、Addison病、乳糜泻和白癜风（Am J Med. 2010; 123(2): e1–e9. 183）。在TPOAb阳性的个体中已报告类固醇反应性脑病(称为桥本脑病)，与甲状腺功能障碍无关，但尚不清楚是否存在真正因果关系，例如通过与脑组织的免疫交叉反应发生(J Neuroimmunol. 2007; 192(1–2): 13–20)。
病理生理学
图6总结与自身免疫性甲减症相关的主要特征。T细胞介导的组织损伤被认为是自身免疫性甲状腺滤泡细胞破坏的最重要原因。桥本甲状腺炎的甲状腺内淋巴细胞浸润中富含含穿孔素的细胞毒性CD8+ T细胞。这些T细胞在疾病演变过程中增加，同时识别甲状腺球蛋白和TPO（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(4): 1347–1354）。凋亡是甲状腺细胞破坏的另一条途径。在桥本甲状腺炎中，甲状腺滤泡细胞同时表达Fas (CD95)和Fas配体(CD95L)，因此当这些分子相互作用时可能自毁；现在很清楚，其他诱饵性死亡受体和凋亡信号调节因子发挥了额外的作用（Thyroid. 2007; 17(10): 975–979）。桥本甲状腺炎中甲状腺内Th17淋巴细胞的数量也增加，提示该促炎T细胞亚群具有致病作用（ClinImmunol. 2013; 149(3): 411–420）。Th17细胞的分化可能被碘增强。T细胞和其他炎性细胞释放的细胞因子导致Hürthle细胞形成和甲状腺功能障碍。甲状腺细胞也对细胞因子做出反应，表达一些促炎分子，如趋化因子和粘附分子，增加T细胞结合和细胞毒性的可能性。
TSH受体阻断抗体具有显著活性，可在穿过胎盘后诱发暂时性新生儿甲减（J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(3): 1147–1151；J ClinEndocrinol Metab. 2014; 99(2): 363–384），除此之外，抗体在自身免疫性甲减中的致病作用尚不清楚（J Clin Endo-crinol Metab. 2009; 94(12): 4742–4748）。没有新生儿疾病与母亲体内存在甲状腺球蛋白或TPO自身抗体高有关，这表明在组织损伤中的任何作用都可能继发于T细胞介导的损伤的初始阶段，这使自身抗体能够接触到它们的靶抗原。这种损伤可能是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性介导的，涉及自然杀伤(NK)细胞，或在TPO抗体的情况下通过补体结合介导的（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(3): 929–934）。
组织病理学
自身免疫性甲减的病理特征从轻度局灶性甲状腺炎到广泛淋巴细胞浸润和纤维化不等。在典型的桥本甲状腺炎(最初称为struma lymphomatosa)中，甲状腺可弥漫性增大或结节状；组织是苍白和坚实的，为橡胶质地(图7A)。通常有弥漫性淋巴细胞浸润，伴生发中心形成和甲状腺滤泡闭塞，伴有不同程度的纤维化(见图7B)。随着疾病从甲状旁腺功能正常进展为甲减，会发生甲状腺上皮细胞破坏；在一些患者中，存在滤泡细胞化生和Hürthle形成。很少同时出现Graves病(即所谓的桥本毒症)的组织学变化。在另一种广泛类型的自身免疫性甲减症，称为萎缩性甲状腺炎（atrophic thyroiditis）或原发性黏液水肿（primary myxedema）中，腺体萎缩，由广泛的纤维变性组织、中度淋巴细胞浸润和甲状腺滤泡广泛缺失组成，但纤维变性不如Riede甲状腺炎广泛(见图7C)。无痛性甲状腺炎的组织病理学改变与桥本甲状腺炎相似。
尽管现在普遍认为这些变异代表了由共同的潜在自身免疫过程引起的疾病谱，但最近已经描述桥本甲状腺炎患者的一个独特亚群，其中甲状腺中存在高循环水平的IgG4和IgG4阳性浆细胞数量增加。这种IgG4相关甲状腺炎的病理学特征是基质纤维化程度更高、淋巴浆细胞浸润和甲减（Mod Pathol. 2012; 25(8): 1086–1097）。
图6 自身免疫性甲减症发病机制的主要参与机制综述。
危险因素
遗传易感性。
非遗传风险因素
性别和妊娠
碘和硒
药物和吸烟。
辐射
年龄
感染
常见临床情境
图7 桥本甲状腺炎。
实验室检查
甲状腺功能常规检查结果取决于疾病分期(见表2)。很少情况下，这些检查可能提示甲状腺毒症伴TSH抑制和血清T4和T3水平升高，这是由于快速组织破坏导致储存的甲状腺激素释放或自身抗体相对过量产生，从而刺激而非阻断TSH受体(有时称为桥本毒症)。在后一种情况下，RAIU可能增加，而如果存在组织破坏，RAIU会降低。通常，桥本甲状腺炎患者会出现甲状腺肿，血液检查显示TSH正常或轻微升高，血清T4和T3水平正常。随着组织破坏继续，TSH水平进一步升高，但甲状腺对TSH的反应能力减弱，RAIU和血清T4水平降至低于正常值，从而导致临床甲减。这是萎缩性甲状腺炎的典型生化发现，其中如无甲状腺肿提醒患者或医生注意潜在疾病。血清T3水平保持正常，直至疾病进程的晚期，反映了血清TSH增加对衰竭甲状腺的最大刺激。上述次序的早期阶段，即血清TSH升高但T4和T3仍正常时，称为亚临床甲减症(见表2)。
自身免疫性甲减症诊断通过血清中存在甲状腺自身抗体(通常为高水平)来确认。TPO和甲状腺球蛋白自身抗体的发生频率大致相似；两种自身抗体的存在频率是孤立个体自身抗体的两倍（Thyroid. 2013; 23(8): 1022–1028）。罕见的情况中，由于化验不敏感或已发生完全甲状腺内自身免疫过程，甲状腺自身抗体可能不存在。有时伴有自身免疫性甲状腺炎的部分腺体外观和感觉可能像一个坚实的甲状腺结节，应进行超声检查甚至抽吸活检以确认诊断。
鉴别诊断
高水平甲状腺自身抗体比其他甲状腺疾病更常见，这有助于将自身免疫性甲减与其他形式的甲减鉴别。甲减和桥本甲状腺炎的频繁共存有助于将该病与非毒性甲状腺肿和甲状腺瘤鉴别。
如果没有超声检查，鉴别甲状腺功能正常的桥本甲状腺肿和多结节性甲状腺肿通常很困难，并且弥漫性非毒性甲状腺肿往往比桥本甲状腺炎软。超声检查通常显示桥本甲状腺炎有弥漫性、斑片状不均匀回声纹理或低回声小结节伴回声分隔。在青少年中，鉴别桥本甲状腺肿与弥漫性非毒性甲状腺肿更为困难，因为在该年龄组中，桥本甲状腺炎可能不会伴有如此高水平的甲状腺自身抗体。界限清楚结节的存在通常可将非毒性多结节性甲状腺肿与桥本甲状腺炎区分开。
有时可根据临床情况区分甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎和甲状腺癌，但在任何不确定的情况下，均需要进行超声检查和穿刺活检。如果已知桥本甲状腺肿突然改变，则必须始终排除淋巴瘤；可能需要针芯活组织检查或开放式外科活组织检查来进行最终诊断。甲状腺癌通常表现为坚硬孤立结节，腺体可固定于邻近结构。喉返神经压迫伴声音嘶哑实际上是甲状腺癌的病理特征，但发生在癌症进展的晚期。甲状腺恶性肿瘤(癌或淋巴瘤)中近期肿大的甲状腺肿病史比桥本甲状腺炎更常见。区域淋巴结肿大也提示甲状腺恶性肿瘤，但在自身免疫性甲状腺炎中很少发生。
治疗
对于甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者，无需治疗，因为甲状腺肿本身通常无症状。当甲状腺肿压迫邻近结构或有碍观瞻时，可提示对患者进行左旋甲状腺素治疗，这种治疗对新近发病的甲状腺肿最有效。目标是将TSH水平保持在参考区间的下半部分。在长期甲状腺肿中，甲状腺激素治疗通常无效，可能是因为纤维化。甲状腺肿很少会引起疼痛，这种症状可能对左旋甲状腺素治疗有反应。糖皮质激素，如泼尼松龙，通常无效。如果左甲状腺素治疗试验后症状或肿大外观持续存在，则可以进行手术。
当出现甲减时，应根据激素缺乏程度给予甲状腺激素替代剂量(见下文)。开始使用左旋甲状腺素后，可能有高达10%患者自发恢复正常甲状腺功能，在某些情况下，这与TSH受体阻断抗体消失有关。然而，尚未确定此类缓解是否持久，一旦开始使用左旋甲状腺素，无需常规停用。最近有人提出，泼尼松龙治疗可以逆转IgG4相关甲状腺炎的甲减，但尚不清楚这类病例的长期结局（Scand J Rheumatol. 2013;42(4): 325–330）。
碘缺乏症(地方性甲状腺肿)
地方性甲状腺肿（endemic goiter）一词是指在甲状腺肿流行地区发生的任何甲状腺肿（Scand J Rheumatol. 2013;42(4): 325–330）。如前所述，地方性甲状腺肿几乎总是发生在环境碘缺乏地区。（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）虽然这种情况估计影响到全世界2亿多人，并具有重大的公共卫生意义，但最常见于山区，如阿尔卑斯山、喜马拉雅山和安第斯山，或美国的大湖和密西西比河流域地区，因为这些地区持续的冰川径流造成碘耗竭。
土壤和水中的碘含量与甲状腺肿发病率、甲状腺疾病患者的碘代谢动力学以及碘预防后发病率下降之间的反比关系支持碘缺乏在地方性甲状腺肿发生中的致病作用。后者解释了居住在美国大平原地区的人口中没有这种疾病的原因。
地方性甲状腺肿的发生可能有所不同，即使在已知的碘缺乏地区也是如此；在这类情况下，有人提出饮食中的矿物质或自然发生的甲状腺肿以及供水污染的作用（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）。例如，在哥伦比亚的考卡山谷（CaucaValley of Colombia），水源甲状腺肿（waterbornegoitrogens）与此有关，在许多地方性缺碘地区，食用木薯粉会产生硫氰酸盐，通过抑制甲状腺的碘转运而加重缺碘状态。碘缺乏地区甲状腺肿的家族性聚集，通常具有常染色体显性遗传，提示一个重要的遗传成分（Trends Endocrinol Metab. 2005; 16(7): 314–319.）。
地方性甲状腺肿患者的大多数碘代谢异常与碘缺乏的预期影响一致。甲状腺碘清除率和RAIU与稳定碘的尿排泄减少成比例增加。绝对碘摄取正常或偏低。在中度碘缺乏地区，血清T4浓度通常在正常值的较低范围内；然而，在严重缺乏地区，数值会下降，但这些区域的大多数患者似乎并未处于甲减状态，原因是以T4为代价的T3合成增加，以及甲状腺D1和D2活性增加，D2（Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938）。TSH水平通常处于正常范围的上限。
地方性甲状腺肿发病率、严重程度及甲状腺肿患者的代谢状态主要取决于碘缺乏程度。在没有甲减的情况下，甲状腺肿的影响主要是外观方面。然而，当甲状腺肿变成结节性时，出血进入结节可能导致急性疼痛和肿胀，类似疼痛性亚急性甲状腺炎或瘤形成。甲状腺肿也可能压迫邻近结构，如气管、食管和喉返神经。西欧许多国家碘供应的边缘性质的例证是，由于妊娠期间对甲状腺激素的需求增加，妊娠期间出现了补偿性母体和胎儿甲状腺肿（Thyroid. 2013;23(5): 523–528.）。
由于采用了碘盐，许多地区的地方性甲状腺肿发病率已大大降低（Thyroid. 2013;23(5): 523–528.））。在美国，食盐中富含碘化钾，浓度为0.01%，如果食盐摄入量为平均值，可提供约150至300ug/d的碘摄入量，这是成人的理想摄入量。在面包产品中使用含碘面粉和在商业生产的食品中使用加碘盐的情况已显著减少（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3421–3424）。在特定产品中，面包和婴儿配方奶粉的碘含量是可变的，而且往往与测量的含量不相符合（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3421–3424）。如前所述，美国的碘摄入量近几十年来一直在下降，这可能是由于商业食品中的碘减少，但碘摄入量现在已经稳定。然而，由于孕妇对碘的需求增加，她们仍然是易感人群（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）。大多数处方产前维生素不含碘（NEngl J Med. 2009; 360(9): 939–940）。每年注射碘化油是另一种有效的碘给药方式，地方性甲状腺肿可以通过在公共饮用水中添加碘来治疗。
补碘对长期存在的地方性甲状腺肿几乎没有影响，但会导致碘缺乏的早期地方性增生性甲状腺肿消退。同样，甲状腺激素通常对长期甲状腺肿或已确定的精神或骨骼变化无影响，但如果有证据表明甲减，则应给予完全替代剂量。这对孕妇至关重要。如果邻近结构受压，或甲状腺肿很大或迅速增大，则需要手术治疗。
地方性克汀病
地方性克汀病是一种发生在严重地方性甲状腺肿区域的发育性疾病（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528.）。地方性克汀病患者父母通常都是甲状腺肿，除先前描述的散发性克汀病特征外，地方性克汀病患者还经常出现聋哑、痉挛、运动功能障碍和磁共振成像可证实的基底神经节异常。
克汀病可分为三型:
甲减性克汀病，
神经性克汀病，
两者兼有的克汀病。
神经性克汀病的发病机制尚不明确，但可能是由于子宫内中枢神经系统发育的关键早期阶段出现严重甲状腺激素缺乏所致（J Neuroendocrinol. 2008; 20(6): 784–794）。有些克汀病为甲状腺肿，但甲状腺也可能萎缩，可能是由于持续过度刺激或缺碘导致衰竭萎缩的结果。
碘化物过量
甲状腺肿和甲减(单独或联合)有时是由长期服用有机或无机形式的大剂量碘引起的（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528；Curr OpinEndocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5): 414–419）。以前在服用碘化钾祛痰剂的慢性呼吸道疾病患者中观察到碘诱导的甲状腺肿。还报告单次放射造影剂给药后碘性甲状腺肿发生，碘从造影剂中长时间缓慢释放，也可能在胺碘酮给药期间发生。无甲减的碘性甲状腺肿可能发生在地方性，如日本北海道岛，那里大量食用海藻产品。
从对报告病例的分析以及仅一小部分接受碘治疗的患者发生慢性甲状腺肿的事实来看，这种疾病似乎是在潜在甲状腺功能障碍背景下发生的（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5):414–419）。易感个体类别包括:桥本氏病患者、Graves病患者(尤其是使用放射性碘治疗后)和囊性纤维化患者。
在这些患者组中，许多个体表现出碘化物-高氯酸盐释放（iodide-perchlorate discharge）试验阳性，表明甲状腺有机碘结合机制存在缺陷。然而，无需存在原有甲状腺疾病，因为在因孤立性甲状腺结节接受半甲状腺切除术的患者中，也已证明了发生碘甲状腺肿和甲减的倾向，其中剩余叶在组织学上是正常的（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(7): 2243–2255）。在这些患者中，与前瞻性研究的桥本病或Graves病患者一样，基础血清TSH浓度最高的个体，即使在正常范围内，也是容易发生碘甲状腺肿的个体。碘化造影剂、胺碘酮和聚维酮碘是常见来源（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5): 414–419）。
甲状腺肿和甲减症通常发生在妊娠期间母体服用大量碘的新生儿中，并有新生儿窒息死亡的报告(见图11)。在这种情况下，母亲通常没有甲状腺肿。孕妇不应长时间(> 10天)接受大剂量碘(> 1mg/天)，尤其是在接近分娩时。母体胺碘酮治疗可导致高达20%的新生儿出现甲状腺功能障碍（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528）。尚不清楚新生儿中的碘甲状腺肿是由胎儿甲状腺的固有超敏反应引起的，还是由胎盘将碘化物浓缩几倍或两者兼有的事实引起的。
尽管大剂量给予碘，在正常个体中引起对有机结合的急性抑制，但继续给予碘在正常个体中减弱(急性Wolff-Chaikoff效应和逃逸)（J Biol Chem. 1948; 174(2): 555–564）。碘化物甲状腺肿似乎是由于对有机结合的更显著抑制和逃逸现象失败所致。由于激素合成减少，TSH随之增加，碘转运增强。因为对有机结合抑制是甲状腺内碘化物浓度的函数(随之变化)，所以恶性循环开始，血清TSH的增加加剧这种恶性循环。
这种疾病通常表现为甲状腺肿伴或不伴甲减，但在极少数情况下，碘可导致甲减，且不伴甲状腺肿。通常甲状腺是坚实的和弥漫性扩大。组织病理学检查显示重度增生。FT4浓度低，TSH浓度升高，24小时尿碘排泄量和血清无机碘浓度升高。停用碘后，疾病消退。也可给予甲状腺激素以缓解严重症状。
阻断甲状腺激素合成或释放导致甲状腺肿形成的药物
摄入阻断甲状腺激素合成或释放的化合物可能导致甲状腺肿伴或不伴甲减。除用于治疗甲状腺机能亢进的药剂外，抗甲状腺药剂也可能作为治疗与甲状腺无关疾病的药物或作为食品中的天然药剂。
服用锂的患者可能发生甲状腺肿伴或不伴甲减，通常用于双相躁狂抑郁性精神病（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6): 723–733.）。与碘化物一样，锂可抑制甲状腺激素释放，在高浓度下可抑制有机结合反应。至少在急性情况下，碘化物和锂在后一方面协同作用。锂的几种作用机制尚不确定；在锂治疗期间发生甲状腺疾病的患者与未发生甲状腺疾病的患者的区别也不清楚。对潜在自身免疫性甲状腺炎的促进作用可能是至少一个因素，因为这种联合用药的许多患者患有自身免疫性甲状腺疾病。
偶尔产生甲减性甲状腺肿的其他药物包括对氨基水杨酸、保泰松、氨基谷氨酰胺（aminoglutethimide）和乙硫异烟胺（ethionamide）。与硫酰胺类药物一样，这些药物既干扰碘的有机结合，也可能干扰激素生物合成的后续步骤。虽然大豆粉不是抗甲状腺剂，但以前喂养配方中的大豆制品通过增加粪便中激素损失而导致婴儿甲状腺肿，这与大豆制品的低碘含量一起造成碘缺乏状态。含有大豆制品的喂养配方现在富含碘。
吸烟可降低潜在自身免疫性甲状腺疾病患者的甲减，但如果停止吸烟，风险会短暂增加（Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 79(2): 145–151）。烟中发现的硫氰酸盐、羟基吡啶和苯并芘衍生物也可能干扰甲状腺激素的作用（N Engl J Med. 1995; 333(15): 964–969）。
甲状腺肿和甲减通常在停用抗甲状腺药物后消退。但是，如果需要继续服用致甲状腺肿药物，则甲状腺激素替代治疗有助于甲状腺肿消退。
食品中的致甲状腺肿源或作为地方性物质或污染物
抗甲状腺制剂也天然存在于食物中。它们广泛分布于十字花科或十字花科（Cruciferae或 Brassicaceae），特别是芸苔属（genusBrassica），包括卷心菜、芜菁、羽衣甘蓝、大头菜、芸香菜、芥菜和各种人类不食用但用作动物饲料的植物（Nutr Rev. 2016; 74(4): 248–258）。这些植物(特别是卷心菜)中可能存在一些硫氰酸盐（N EnglJ Med. 2010; 362(20): 1945–1946）。木薯粉是世界许多地区的主食，含有亚麻苦甙（linamarin），一种氰苷，其制剂导致硫氰酸盐的形成。在地方性碘缺乏地区，摄入木薯会加重甲状腺肿的形成。除硫氰酸盐外，饮食中的甲状腺肿原与硫酰胺一样影响甲状腺碘代谢，它们在化学上相似；在人类疾病诱导中的作用是不确定的。矿物来源的水源性含硫致甲状腺肿源，被认为导致了哥伦比亚某些地区地方性甲状腺肿的发生。
一些合成化学污染物，包括多氯联苯和间苯二酚衍生物，被认为是甲状腺肿和甲减的原因（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6):801–813）。在制造爆炸物和火箭燃料的地理区域，高氯酸盐的浓度也很高。已在水、食物和母乳中检测到高氯酸盐，但其含量似乎不足以破坏甲状腺功能。在智利的一个水中天然高氯酸盐污染严重的地区，孕妇的甲状腺功能与没有高氯酸盐的地区没有什么不同，但该地区的碘摄入量相当高（Endocr Pract. 2011; 17(3): 412–417.）。
细胞因子
慢性丙型肝炎或各种恶性肿瘤患者可接受干扰素-α或白细胞介素2治疗（hyroid. 2010; 20(7): 763–770；JAutoim-mun. 2010; 34(3): J322–J326）。此类患者可能出现甲减，通常为一过性破坏性甲状腺炎，伴有初始甲状腺毒症期，但在其他情况下可能持续存在。也可能发生伴有甲状腺功能亢进的Graves病，可能需要去除治疗来治疗该疾病。女性和治疗前TPOAb阳性的患者发生这些并发症的风险更高，在使用这些细胞因子的治疗过程中和治疗后应特别仔细地进行监测。
甲状腺肿的先天性病因
激素生物合成遗传缺陷是甲状腺肿和甲减的罕见原因，在3000例先天性甲减新生儿中仅占约10%-15%（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014; 28(2):133–150.）。在大多数情况下，该缺陷表现为常染色体隐性遗传。甲减性甲状腺肿患者被认为是异常基因的纯合子，而甲状腺稍微增大的正常甲状腺亲属可能是杂合子。在后一组中，适当的功能检测可能揭示纯合子个体中缺陷的同一生物合成步骤的轻度异常。与非毒性甲状腺肿(女性比男性更常见)相反，作为一个整体，这些缺陷对女性的影响仅略高于男性。
虽然甲状腺肿可能在出生时就存在，但通常要到几年后才出现。因此，甲状腺组织功能正常的儿童无甲状腺肿并不排除甲减存在。甲状腺肿最初为弥漫性增生，通常强烈增生，提示乳头状癌，但最终变为结节性。一般而言，生物合成缺陷越严重，甲状腺肿出现得越早，就越大，甲减甚至克汀病早期发生可能性就越大（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428）。已经确定激素合成途径中的五种特定缺陷。
碘化物转运缺陷。碘转运缺陷，作为NIS蛋白机制受损导致的碘转运缺陷很罕见，反映在甲状腺、唾液腺和胃粘膜中的碘转运缺陷中（Endocr Rev. 2014; 35(1): 106–149；PharmacolTher. 2012; 135(3): 355–370）。此类患者中的一些突变导致活性降低，而其他突变通过阻止蛋白转运和插入膜而使NIS完全失活。对于较温和的NIS突变，给予碘化物可提高血浆和甲状腺内碘化物的浓度，允许合成正常量的激素。
甲状腺过氧化物酶表达或功能缺陷。TPO是一种正常合成碘甲腺原氨酸所需的蛋白质。在荷兰，每66000名婴儿中就有1名出现TPO定量或定性异常。在35个家族中鉴定的16个突变中，最常见的是外显子8中的GGCC插入，导致过早终止密码子（J Clin Endo-crinol Metab. 2000; 85(10): 3708–3712）。
Pendred综合征。Pendred综合征患者最常见的表现是碘有机化缺陷伴感觉神经性耳聋（Mol Cell Endocrinol. 2010; 322(1-2): 83–90）。异常出现在编码pendrin的PDS基因中，该基因参与碘化物向滤泡腔的顶侧分泌。在这种疾病中，甲状腺功能仅轻度受损。
甲状腺球蛋白合成缺陷。由于遗传原因导致的甲状腺球蛋白合成缺陷很罕见，仅在少数先天性甲减症家族中发现（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428）。一些缺陷导致翻译提前终止，而另一个缺陷导致甲状腺球蛋白分子内质网处理缺陷。这种基因复杂的调控和尺寸巨大使得突变的筛选成为一项困难的任务，并且仍然需要大量工作来揭示这种基因缺陷的程度。
碘酪氨酸脱卤酶（Iodotyrosine Dehalogenase）缺陷。甲状腺肿和甲减在碘酪氨酸脱卤酶缺陷中的发病机制较为复杂。主要异常是甲状腺内和外周碘酪氨酸脱碘的损害，推测是由于碘酪氨酸DEHAL1B基因的功能障碍（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014; 28(2):151–159；MolCell Endocrinol. 2010; 322(1–2): 91–98）。
由于强烈的甲状腺刺激和脱卤作用产生的碘缺乏甲状腺内再循环，碘被甲状腺迅速积聚并迅速释放；单碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)在血浆中升高，与它们的脱氨基衍生物一起在尿中升高。据推测，甲减是由于尿液中大量的MIT和DIT流失以及继发性碘缺乏所致。甲状腺肿和甲减可通过服用高剂量碘得到缓解。
甲状腺浸润导致甲减和甲状腺肿
许多浸润性或纤维化疾病可能导致甲减。有些常与甲状腺肿有关，如Riedel甲状腺肿(见后文)（J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(10): 3031–3041）。其他如淀粉样变性（EndocrPract. 2010; 16(6): 1056–1063）、血色病（J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76(2): 357–361）、或硬皮病（Rheum DisClin North Am. 2008; 34(1): 221–238; ix）、可能与甲状腺肿无关。虽然这些疾病的其他表现通常很明显，甲减症只是一种并发症，但如果出现明显的甲减症，但没有自身免疫性甲状腺炎的证据，则应考虑导致这种疾病的这些罕见原因。
消融（手术或放射）后甲减
消融后甲减是成人甲状腺功能衰竭的常见原因。一种类型是通常用于甲状腺癌的全甲状腺切除术后。尽管可能存在功能性残留 (如放射性碘积聚灶所示)，但甲减总是会发生。另一个病因机制是Graves病弥漫性甲状腺肿或多结节性甲状腺肿的次全切除术。其发生频率取决于残留组织的数量，但Graves病患者甲状腺残留的持续自身免疫破坏可能是一个因素，因为一些研究表明甲状腺毒症中循环甲状腺自身抗体的存在与术后甲减的发生之间存在相关性。甲减可在术后第一年表现出来，但与放射性碘后甲减一样，发病率随时间增加。在一些患者中，轻度甲减出现在术后早期，然后可能偶尔缓解，放射性碘治疗后也出现这种情况。
用放射性碘破坏甲状腺组织后出现甲减很常见，并且是这种形式治疗成人甲状腺功能亢进的一个既定缺点。其频率在很大程度上取决于放射性碘的剂量和放射性碘的摄取，但也受其他因素的影响，包括年龄、甲状腺大小、甲状腺激素升高的幅度和抗甲状腺药物的使用（N Engl J Med. 2008; 358 (24): 2594–2605）。放射性碘后甲减的发生率随着时间推移而增加，直至接近100%。尽管消融后甲减症患者的FT4较低，但如果TSH合成在治疗前受到长时间抑制，则在手术或132I诱导的甲减症后的几个月内，血清TSH水平可能异常低。
霍奇金病患者接受外照射治疗后，或接受高剂量颈部照射以治疗其他形式的淋巴瘤或癌症后，也可能发生原发性萎缩性甲状腺功能衰竭（J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(9): 3227–3232）。手术、放射性碘或外照射治疗也可能导致亚临床甲减症(见表2)。
甲状腺发育不全或发育不良
甲状腺发育缺陷通常是导致甲减的原因，每3000名新生儿中就有1名出现这种情况（Nat Rev Endocrinol. 2012 ;8(2): 104–113）。这些缺陷形式可能是甲状腺组织完全缺失，或者在胚胎发育期间甲状腺未能正常下降。然后，沿其正常下降路线(从舌的前三分之二和后三分之一交界处的盲孔(舌侧甲状腺)至正常部位或以下)的任何位置均可发现甲状腺组织。甲状腺组织缺失或其异位位置可通过闪烁扫描确定。
如上所示，已知许多蛋白质对甲状腺的正常发育至关重要（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(2): 104–113）。这些蛋白质包括甲状腺特异性转录因子PAX8以及甲状腺转录因子1和2(分别为TTF1和TTF2)。可以预期，一种或多种这些蛋白的缺陷可以解释甲状腺发育异常。已在几例PAX8突变患者中发现了这些异常，人TTF2基因中一个突变与甲状腺发育不全、腭裂和后鼻孔闭锁有关。尽管进行了特异性搜索，但未在先天性甲减症婴儿中发现TTF1基因突变。
促甲状腺素受体无反应致甲状腺发育障碍
存在甲状腺发育不全、TSH浓度高和FT4水平低与TSH受体功能丧失突变相关的几个家族（JClin Endocrinol Metab. 1997; 82(10): 3471–3480）。这些患者甲状腺位置正常，但不能捕获高锝酸盐(TcO4)。有点令人惊讶的是，仍可检测到甲状腺球蛋白水平。这些患者的分子细节仍在研究中。
可能导致TSH无应答的第二类异常是假性甲状旁腺功能减退型1A病中发生的Gs蛋白突变。这些患者在Gs蛋白的α亚基中有失活突变，因此出现轻度甲减（Endocr Rev. 1992; 13(3): 536–565）。已报告其他尚未解释的TSH水平升高和甲减患者，缺陷的分子性质尚未确定（JClin Endocrinol Metab. 1997; 82(12): 3933–3940.）。
短暂性甲减
短暂性甲减症的定义是FT4降低伴TSH水平抑制、正常或升高的时期，但最终会恢复甲状腺功能正常。这种形式的甲减通常发生在疼痛或无痛性亚急性甲状腺炎患者的临床背景下。
患者报告有短期的轻度至中度甲减症状，血清TSH浓度通常升高，但幅度不大。患者通常有与轻度或中度甲状腺毒症一致的既往症状发作。如果不能从病史中阐明这些症状，则可能很难将这些患者与永久性甲减症患者鉴别。在甲状腺炎后甲减的早期阶段，由于垂体TSH合成的恢复延迟，即使FT4较低，TSH浓度仍可能受到抑制，例如在Graves病患者或接受手术并经历甲减快速缓解的中毒性结节患者中(见表2)。在这种情况下，TSH对甲减的反应可能会被抑制数月；在甲状腺炎后甲减，这一时期很少长于3-4周。
有相当一部分(50%)患有自身免疫性甲状腺炎但甲状腺功能正常的妇女在产后会出现甲减（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(11): 650–658）。在一些情况下，之前的甲状腺毒症相对而言是无症状的，这可能使准确的临床诊断变得困难。有典型疼痛性亚急性甲状腺炎发作伴疼痛、压痛和甲状腺毒症的患者并不难识别。
诊断评估应包括TSH、FT4和TPOAb的检测。抗体阴性或低强烈支持非自身免疫原因。这一点很重要，因为患者可能仅暂时接受甲减治疗。在此类患者中，3-6个月后尝试较低的左旋甲状腺素剂量可以观察甲状腺功能是否已恢复(见图5)。这也可能发生于无痛性亚急性甲状腺炎之后的甲减患者(例如在产后期间)，但是由于自身免疫性甲状腺炎的潜在的进行性性质，其发生的可能性较小。在因疼痛性亚急性甲状腺炎导致的甲减患者中，甲状腺通常相对较小且萎缩。
在无痛性亚急性甲状腺炎发作后出现甲减症的患者中，腺体通常略微增大且有些坚硬，反映了与该疾病相关的潜在瘢痕形成和浸润。
消耗性甲减
消耗性甲减症（Consumptive hypothyroidism）是甲减症的一种罕见病因，已在患有内脏血管瘤或相关肿瘤的婴儿中发现（N Engl J Med. 2000; 343(3): 185–189）。报告该综合征的第一位患者表现为由大型肝血管瘤引起的腹胀，伴继发于膈肌向上移位的呼吸损害。然而，临床体征提示甲减，通过发现TSH水平显著升高且无法检测到T4和T3水平得到证实。婴儿对初始静脉输注甲状腺素(T3)的反应是短暂的，会导致决定使用胃肠外甲状腺激素替代治疗来缓解严重的甲减症。甲状腺激素的加速降解很明显，因为需要96μg 碘塞罗宁（liothyronine，合成T3）+50μg左旋甲状腺素才能使TSH水平正常化。单独使用左旋甲状腺素的等效剂量大约是治疗先天性甲减症婴儿通常所需剂量的9倍。婴儿死于血管瘤并发症，尸检肿瘤活检显示D3在肿瘤中的活性比正常足月胎盘中的活性高8倍。血清反向T3极高(400 ng/dL)，血清甲状腺球蛋白高于1000 ng/ mL，表明存在高度刺激的甲状腺。回顾性研究显示，其他两名患者的病理生理学相似，其中甲减症的原因尚未明确。随后在迄今研究的所有增殖性皮肤血管瘤中观察到D3的显著表达。婴儿期皮肤血管瘤虽然表达D3，但由于体积小，可与甲减无关。大多数婴儿血管瘤采用普萘洛尔治疗，但此类患者还必须接受足够剂量的甲状腺激素治疗，以防止在神经系统发育的这一关键阶段出现与未治疗的甲减相关的永久性神经系统并发症（Pediatr Clin North Am. 2014; 61(2): 383–402）。随后报告在成人中发现类似综合征，包括一名上皮样血管内皮瘤患者和一名患有纤维性肿瘤以及广泛胃肠道间质瘤(GISTs)的患者（J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(10): 4457–4461）。这些肿瘤中的一些表达D3，或者这种脱碘酶可能是在TKI治疗期间诱发(见下文N Engl J Med. 2014;370(14): 1327–1334；Ann Intern Med. 2006; 145(9): 660–664；Thyroid. 2013; 23(2): 151–159.)。
甲状腺素转化为三碘甲腺原氨酸的缺陷
将前体T4转化为活性形式T3的酶是5′-脱碘酶1 (D1)和D2，这两种酶的活性位点都含有硒代半胱氨酸（EndocrRev. 2008; 29(7): 898–938）。mRNA 3′-非翻译区中的茎环结构(称为SECIS元件)指导在UGA密码子插入硒代半胱氨酸，而不是使其起终止密码子作用。在FT4升高、T3降低和TSH升高的两个家族中发现了SECIS结合蛋白(硒代半胱氨酸插入序列-结合蛋白2 [SECISBP2])的缺陷（Nat Genet. 2005; 37(11): 1247–1252）。与未受影响的家族成员相比，受影响的个体有生长迟缓。
甲状腺激素代谢相关基因的多态性与甲状腺功能研究的模式以及肥胖有关。导致92位密码子(Thr92Ala)苏氨酸(Thr)变为丙氨酸(Ala)的D2多态性与肥胖、葡萄糖处置减少和骨骼肌D2活性降低有关（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(6): 3472–3478）。在肥胖伴2型糖尿病高发群体中，如墨西哥裔美国人和皮马印第安人，这种多态性的频率也更高（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(6): 3472–3478）。D2多态性还与皮质中独特的基因表达模式有关，与炎症和慢性疾病有关，与高尔基体中D2蛋白的半衰期延长有关（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(3): 920–933）。
药物性甲状腺破坏导致的甲减
甲状腺炎症或自身免疫性甲状腺破坏的激活与许多药物有关（Thyroid. 2010; 20(10): 1163–1173）。由于甲状腺破坏，TKI(如舒尼替尼)与甲减的高发病率有关（Thyroid.2013; 23(2): 151–159.）。舒尼替尼用于治疗肾细胞癌和GISTs，可抑制多种酪氨酸蛋白激酶，包括KIT、PDGF、VEGF和RET。在接受舒尼替尼治疗并随访37周的患者中，62%的患者出现TSH异常（Ann Intern Med. 2006; 145(9): 660–664）。接受超声检查的患者未发现甲状腺组织。尽管40%的甲减患者最初TSH受到抑制(提示甲状腺炎)，但长期病程与舒尼替尼诱导的滤泡细胞凋亡最为一致。因此，此类患者需要重复进行甲状腺功能检测。目前已显示，这些药物可减缓对放射性碘无反应的晚期甲状腺癌的疾病进展，但可能由于D3表达增加而增加甲状腺激素需求（Endocr Rev. 2013; 34(3): 439–455）。
中枢性甲减
中枢性甲减是由于获得性或先天性下丘脑或垂体疾病引起的TSH缺乏所致。TSH缺乏的原因可分为垂体(继发性甲减症)和下丘脑(三发甲减症)原因，但在最初鉴别原发性和中枢性甲减症时，没有必要进行这种区分。
在许多情况下，TSH分泌不足伴有其他垂体激素分泌减少，因此也存在生长激素、促性腺激素和促肾上腺皮质激素衰竭的证据。TSH分泌不足作为唯一可证明异常(单促激素缺乏)情况不太常见，但确实可以获得性和先天性形式出现。垂体功能不全导致的甲减的严重程度各不相同，从轻度且被性腺和肾上腺皮质功能衰竭的特征所掩盖的情况，到以甲减为主要特征的情况。由于一小部分但很重要的甲状腺功能与TSH无关(约10–15%)，中枢性甲减症的严重程度低于原发性甲减症。
中枢性甲减的原因既有获得性的，也有先天性的。除垂体肿瘤、下丘脑疾病等外，继发性甲减的一个不常见原因发生在服用贝沙罗汀(bexarotene，一种用于T细胞淋巴瘤的类视黄醇X受体[RXR]激动剂)的个体中（Eur J Endocrinol. 2014; 170(6): R253–R262；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6): 793–800）。该药物在体外抑制人TSHβ-亚单位启动子的活性。血清T4浓度降低约50%，患者从甲状腺激素替代治疗中获得临床益处。多巴胺、多巴酚丁胺、高剂量糖皮质激素或严重疾病可能暂时抑制TSH释放，从而导致提示中枢性甲减的甲状腺激素异常模式。如前所述，这种下丘脑-垂体-甲状腺抑制的严重状态是3期疾病的表现。虽然预期这些药物在长期给药时可能具有类似的作用，但它们没有，生长抑素在肢端肥大症给药时也没有类似的作用，但确实阻断TSH对TRH的反应，并且已经对分泌促甲状腺素的垂体腺瘤患者给药（治疗）（N Engl J Med. 1987; 317(1): 12–17）。
TSH的刺激或合成或其结构方面的先天性缺陷，已被确定为先天性甲减的罕见原因，并包括一些同源盒基因缺陷的后果，包括POU1F1(以前称为Pit1)、PROP1和HESX1。HESX1基因是编码大脑下丘脑、垂体和嗅觉部分发育所必需的一个因子。POU1F1和PROP1缺陷会导致遗传性甲减，通常伴有生长激素和催乳素的缺乏（J Endocrinol. 2012; 215(2): 239–245）。已确定一名患者的TRH受体基因存在家族性缺陷（J ClinEndocrinol Metab. 1997; 82(5). 1561–1556.）。所有这些疾病都与中枢性甲减的典型模式、FT4降低和TSH过低有关。
有报道还描述TSH中的结构缺陷，包括β亚基的CAGYC肽序列中的突变(被认为是其与α亚基关联所必需的)（.J Clin Endocrinol Metab.1990; 71(4): 792–796）和导致TSH β亚基基因过早终止的缺陷（J Clin Invest. 1996; 97(5): 1250–1256）。如前所述，其中一些异常可能与TSH升高有关，提示诊断为原发性甲减症， TSH分子在免疫学上是完整的，但在生物学上不是完整的。
甲状腺激素抵抗
甲状腺激素抵抗（RTH）的临床表现取决于突变性质（Best Pract Res ClinEndocrinol Metab. 2007; 21(2): 277–305）。大多数RTH患者的甲状腺激素受体β (TRβ基因，THRB)编码基因存在突变，通常通过降低其T3结合亲和力来干扰该受体对T3的正常反应能力。少数个体被鉴定为TRα基因(THRA)突变，称为RTHα1（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(3): 768–770），由于THRB突变，其与RTH患者有显著差异（Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(8):619–626；J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(7): 3029–3038）。
RTH可能是由突变TRβ与RXR的异二聚化或与正常TRβ或TRα的同二聚化产生的。这些含TRβ的突变二聚体与野生型含TR的二聚体竞争与甲状腺激素依赖性基因的甲状腺激素应答元件(TREs)的结合（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007; 21(2):277–305）。因为这些复合物与在没有T3结合的情况下不能释放的共抑制（corepressor）分子结合，所以含有这些TREs的基因比在循环甲状腺激素的普遍浓度下正常情况下受到更多抑制（J Clin Invest. 2012; 122(9): 3035–3043）。在激活结构域中含有突变受体可能具有对T3亲和力降低和激活潜能受损的组合。
因此，突变TRβ复合物可干扰野生型TRs的功能，产生一种称为显性负抑制的模式，具有常染色体显性遗传模式。至少有400个家庭被确诊患有这种疾病，可能还有更多未报告的病例。TRβ突变的基因频率估计约为1:50,000，对这种疾病中突变受体功能的研究为甲状腺激素作用机制提供了有价值的见解（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2007;21(2): 277–305.）。TRα突变频率可能低得多，但未定义。
RTH患者通常因甲状腺肿大而被识别，约有三分之二的RTH患者存在甲状腺肿大。患者通常报告甲状腺功能亢进和甲减的混合症状。就心脏而言，心悸和心动过速比心率减慢更常见；然而，患者也可能表现出生长迟缓和骨骼成熟迟缓（Endocri-nol Metab Clin North Am. 1996; 25(3): 719–730）。这归因于以下事实：甲状腺激素在心脏和骨骼中的作用似乎主要依赖于TRα而非TRβ，而下丘脑-垂体轴主要通过TRβ调节。
存在神经心理发育异常，注意缺陷/多动障碍患病率增加，在约10%的此类个体中发现（Endocri-nol Metab Clin North Am. 1996; 25(3): 719–730）。还有描述其他神经心理异常。RTH患者耳聋反映TRβ及甲状腺激素在听觉功能正常发育中的重要作用。混合症状(一些提示甲减，另一些提示甲状腺功能亢进)甚至可能在同一家族内的个体中有所不同，但突变相同，因此混淆临床表现。
由于患者可能表现出提示甲状腺功能亢进症状，因此对于心动过速、甲状腺肿和甲状腺激素升高的患者，务必牢记该诊断。之所以在此讨论RTH，是因为甲状腺激素应答降低是该疾病的生化基础。然而，实验室检查结果可能是第一个明确证据，证明患者(否则被认为患有甲状腺功能亢进症)存在RTH。这些检测显示FT4升高伴TSH水平正常或轻微升高的异常组合(见表2)。因此，主要的鉴别诊断是导致甲状腺功能亢进的分泌TSH的垂体肿瘤和RTH（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(5):597–606）。
有助于鉴别诊断的因素如下:TSH生成肿瘤患者无家族史，除患者未甲状腺功能亢进个体外，其家族成员甲状腺激素水平正常；垂体肿瘤患者糖蛋白α亚单位升高，而RTH患者则无。
明确诊断需要对证明异常的TRβ基因进行测序。约90%经临床诊断的个体中发现TRβ基因突变。在少数个体中情况并非如此，这表明可能在共激活蛋白或RXR受体之一中存在突变，这些突变个体也可以以类似的方式存在（J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(10): 3609–3617）。
治疗很困难，因为旨在抑制TSH从而缓解甲状腺机能亢进症的甲状腺激素类似物，可能导致该疾病的心血管表现恶化（J Clin Endocrinol Metab.1999; 84(2): 401–404）。已对多名患者采用了3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(TRIAC)治疗。与混合或TRα优先效应相反，开发具有TRβ效应的甲状腺激素类似物，以及选择性结合突变TRs的类似物，可能最终被证明可用于治疗。
与由于TRβ基因突变导致的RTH相比，RTHα1个体在甲状腺功能研究中有更微妙的变化，并且临床表型与主要表达TRα同工型的组织中的甲减一致（Biochim Biophys Acta. 2013; 1830(7): 4004–4008；LancetDiabetes Endocrinol. 2014; 2(8): 619–626.）。由于TSH的调节主要由TRβ介导，RTHα1个体的血清TSH正常，但T4/T3比值降低，血清反向T3浓度低，这可能是由于D3酶活性降低所致。常见的表型特征包括生长衰竭、发育迟缓、便秘和骨成熟延迟，其中一些改善与T4治疗有关（J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(7): 3029–3038）。