剑指KRAS突变！Auris宣布开发抗癌RNAi疗法，核心技术是肝外寡核苷酸递送

7月6日，Auris Medical宣布将利用OligoPhore寡核苷酸递送平台开发RNAi疗法，用于治疗KRAS突变驱动的结直肠癌。OligoPhore是Auris 6月3日收购的Trasir Therapeutics（收购后更名为Altamira Therapeutics）的代表技术。

递送技术一直被视为释放疗法潜力的关键所在，目前主流的两种寡核苷酸递送方式分别是脂质纳米颗粒（LNP）和配体偶联技术，已获批的多项寡核苷酸疗法使用了这两项技术中的一种。

对于寡核苷酸疗法而言，无论哪种递送方式，都需帮助药物达到有效的细胞摄取和完成内体逃逸（载体进入靶细胞发挥作用需要以内吞方式进入细胞，而内体的屏障作用会限制药效的发挥）。LNP和GalNac配体偶联物会优先靶向肝脏，随后被内体屏障“困住”，然后被肝细胞分解清除，这会导致靶向治疗效果的降低，而OligoPhore最重要的一个优势是能穿透内体膜进行肝外递送。

OligoPhore是一种直径小于100 nm的肽-siRNA复合物颗粒，由修饰后的膜穿透肽与siRNA经静电作用复合而成。OligoPhore能有效地将siRNA递送到细胞中，给药方式也很多样，能通过静脉内、腹膜内或其它能到达体循环的方式注射给药。

肽（p5RHH）-siRNA纳米复合物制备方案（来源：参考资料[4]）

OligoPhore能改善载体的内体逃逸，使其避免被肝脏清除，从而到达肝脏以外的其它靶组织。

具体来说，OligoPhore在被具有巨胞饮作用的细胞（例如癌细胞或巨噬细胞）吸收进入内体后，RNA和肽之间的连接会被内体酸化所破坏，导致肽从多聚物中释放，并与内体膜相互作用，这会增加内体膜的通透性，促进RNA向细胞质中释放。而且肽很快会被稀释和分解，不会对细胞膜造成不必要的损伤。

OligoPhore作用机制总结（来源：参考资料[4]）

在一项OligoPhore的体内/外小鼠实验中，纳米颗粒能特异地靶向递送至肿瘤细胞，可穿透细胞并优先靶向肿瘤组织，并在结直肠和胰腺癌细胞中被有效吸收。实验结果还表明纳米颗粒对KRAS表达具有很强的抑制作用，肿瘤细胞的活力和肿瘤的大小都显著减小。

来源：参考资料[5]

基于这些数据，Auris将在KRAS突变的结直肠癌中进行AM-401的临床前开发，目标是2022年末提交IND申请。此外，Auris还将探索OligoPhore在mRNA和基因编辑领域的递送潜力。

参考资料：

[1] Auris Medical to Develop KRAS-Targeting RNA Treatment for Colorectal Cancer as First Therapeutic Indication for OligoPhore™ Technology（来源：Auris）

[2] Auris Medical Announces Acquisition of RNA Therapeutics Company and Plans for Strategic Repositioning（来源：Auris）

[3] Armstrong SA et al. Molecular profiling in metastatic colorectal cancer. Oncology (2020)

[4] Kirk K. Hou et al. Mechanisms of Nanoparticle-Mediated siRNA Transfection by Melittin-Derived Peptides. ACS Nano (2013)

[5] Matthew S.S. et al. Precision delivery of RAS-inhibiting siRNA to KRAS driven cancer via peptide-based nanoparticles. Oncotarget (2019)

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