新辅助放化疗后接受根治性手术的直肠癌患者盆腔侧方复发的相关因素研究

原文：Kim T G, Park W, Choi D H, et al. Factors associated with lateral pelvic recurrence after curative resection following neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer patients[J]. International journal of colorectal disease, 2014, 29(2): 193-200.

通信作者：Won Park，Department of Radiation Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, e-mail: [e-mail]

翻译：张荣欣（中山大学附属肿瘤医院结直肠外科）

校对：李绍堂（温州医科大学附属第一医院结直肠外科）

摘要

目的：本研究旨在探索接受了新辅助放化疗（CRT）和根治性手术的直肠癌患者出现盆腔侧方复发（LPR）的危险因素。

方法：本研究对1999年10月至2009年6月期间接受新辅助CRT和根治性手术的433例患者进行分析。所有患者均行全直肠系膜切除术，未行侧盆腔淋巴结（LPLN）清扫术。本研究使用临床病理学参数（包括盆腔LN状态）评估复发模式和外侧骨盆无复发生存期（LPFS）。

结果：中位随访时间为52个月，局部复发53例（11.9％）。在53例患者中，28例（52.8％）发生LPR，其中8例同时发生中央和外侧PR。多变量分析显示LPFS与如下因素存在显著相关：外侧骨盆LN数量（p=0.010），以及LN阳性数/解剖LN数量之比（p=0.038）。LPFS与LPLN大小之间的关系具有统计学趋势（p=0.085）。 Logistic回归分析显示LPR比例与LPLN数之间存在正相关关系（比值比[OR] 1.507; 95％置信区间[CI] 1.177-1.929; p=0.001）同时也和LPLN大小存在统计学相关性（OR 1.124; CI 1.029） -1.227，p=0.009）。

结论:LPLN≥2且阳性LN数/解剖LN数>0.3是LPFS患者的不良预后因素。根据LPLN的数量和大小，LPR的预测曲线可用于评估额外的侧方盆腔治疗的益处。

背景

全直肠系膜切除术（TME）适用于局部晚期直肠癌的治疗，因为整块切除了直肠系膜包膜内的肿瘤，降低了局部复发率[1,2]。新辅助放化疗（CRT）或放射治疗（RT）对局部复发也有额外的益处，所以新辅助CRT或RT的TME现在是局部晚期直肠癌的标准治疗[3-5]。

在西方国家，直肠癌的外科手术方案不包括常规清扫骨盆侧方中可能受肿瘤累及的根治术。原因可能是由于如下几个原因[6]，首先侧方淋巴结（LPLN）受累的发生率低，其次西方认为侧方淋巴结受累应该作为一种全身性疾病来治疗而非局部手术治疗，最后侧方清扫治疗对肿瘤结局影响很小并且侧盆腔清扫增加了手术并发症率。最近的一项前瞻性研究表明，LPLN清扫术（LPLND）与更长的手术时间，更多的失血和清扫术后的并发症有关[7]。

LPLN的定义目前仍有些争议。通常，LPLN被认为是自主神经丛外侧的淋巴结，如直肠中动脉根部、闭孔、髂内、髂外和髂总等处淋巴结[8]。在一项使用病理标本进行的多中心研究中报道，LPLN阳性率在pT1患者中为0.9％，而pT4患者则增加至29％，平均至所有患者则为5.3％[9]。另一项研究报道，在366例接受术前CRT和根治性切除术的患者中，29例（7.9％）有局部复发。其中，24例（82.7％）发生了侧盆腔复发（LPR）[10]。该研究表明，ypN 和LPLN大小是LPR的风险因素，并且可以根据LPLN大小来评估LPR的概率。该研究发现盆腔侧壁受累和LPR的发生率相当高，因此作者认为LPLN转移应积极治疗。

在这项研究中，我们确定了新辅助CRT和TME治疗的直肠癌患者LPR的发生率和危险因素。

材料与方法

患者

1999年7月至2009年3月期间，在三星医疗中心对507例连续收治的直肠癌患者进行了术前CRT。入组标准是组织学证实的肛缘15cm内的II期或III期直肠腺癌患者并且所有患者按东部肿瘤协作组（ECOG）的评分为0或1。在符合标准的507名患者中，25名患者因疾病进展或拒绝手术未接受根治性手术，21名患者接受局部切除，18名患者在治愈性手术期间接受LPLND治疗。排除64名患者后，其余443名患者入组。所有患者在开始治疗前均接受了直肠指检、胸部X光检查、血液学检查、结肠镜检查和腹盆腔计算机断层扫描（CT）扫描。盆腔MRI在227名患者中进行。在CT扫描中，短轴直径≥5mm的LN被确定为阳性LN，对短轴直径进行测量、计数和评估以用于统计分析从而避免测量<5mm尺寸的LN时可能出现的错误。根据美国癌症联合委员会第七版的TNM分期系统进行分期。所有患者均获得签署的治疗知情同意书。

治疗

RT包括总剂量为44-45Gy/22-25个分割，每周五次，使用4和10-MV光子照射整个骨盆，包括原发肿瘤和区域淋巴区域，其中包括直肠周围、髂内、骶前和髂总远侧等淋巴结，对这些淋巴结进行个体化设置照射野。RT使用三野（一个后前方和两个侧方）方法进行治疗，后方的边界为1.5cm，位于真骨盆最宽的骨边缘，下边缘为2.5cm，低于最低边缘。肿瘤和L5/S1的上缘。术前化疗是在推注的第一周和最后一周推注5次氟尿嘧啶500mg/m2/天，每周期3天，或卡培他滨850mg/m2/天，每周5天，持续5周。在完成RT后6-8周进行手术。手术类型取决于肿瘤水平和肿瘤反应。当无法保留括约肌时，77例（17.4％）患者进行了腹会阴切除术。其余患者接受了低位前切除术。所有患者在没有LPLND的情况下接受TME治疗。在TME的过程中进行淋巴结清扫术，清扫范围为由自主神经丛平面包围的整个直肠系膜。对所有患者进行辅助化疗，但60名（13.5％）身体情况不佳或拒绝的患者除外。

随访

患者在术后2年内每3个月随访一次，此后每6个月一次。在随访评估中进行体格检查、直肠指检、全血细胞计数、肝功能检查和癌胚抗原检查。治疗后每6个月进行胸部X线摄片和腹部CT扫描，术后每年进行结肠镜检查或乙状结肠镜检查。如果需要，可以进行磁共振成像或正电子发射断层扫描/CT。使用活体组织检查，手术或临床成像分析检测复发。局部复发定义为盆腔内复发，并通过自主神经丛平面标准细分为中央复发或LPR。 LPR包括闭孔、髂内动脉、髂外动脉和远端髂总淋巴结复发（图1）。

图 1. CT扫描显示盆腔侧方复发。 在治疗前的影像中的左闭孔区域中示出了7mm的淋巴结（黑色圆圈）（a）。 患者接受新辅助放化疗和全直肠系膜切除术。 手术后16个月，在随访图像上观察到盆腔侧方复发（b）

统计分析

使用Kaplan-Meier方法估计无病生存（DFS）、盆腔无复发生存（LPFS）和总生存（OS）。分析中使用性别、年龄、肿瘤距肛缘肛门距离、肿瘤累及肠周范围、cT、cN、组织学、组织学分级、LPLN大小、LPLN数、直肠LN大小和直肠LN数量作为临床因素。本研究使用CT上的LN大小用于分析，因为本研究中近一半的患者未进行MRI检查，并且直肠癌在分期时最常使用的图像模式被认为是CT。在ROC曲线下确定LPLN和直肠LN的大小和数量的截止点，并比较由截止点划分的组的特征。分析的病理因素是ypT、ypN、环周切缘距离肿瘤的长度、以及阳性LN数量/解剖LN数量的比率。生存曲线之间的差异通过单因素log-rank分析和Cox比例风险的多变量分析来评估。在比较三个以上不同组的分析中，由于多次测试，使用Bonferroni方法校正了p值。Binary logist回归分析用于评估LPLN数，LPLN大小和LPR之间的关联。使用SPSS软件版本20.0（SPSS Inc，Chicago，IL，USA）进行所有统计学分析。双侧p值≤0.05被认为具有统计学意义。

结果

治疗失败模式

中位随访时间为52个月（范围5-136个月）。在随访期间，107名患者（24.2％）发生复发。局部区域复发、远处转移、以及局部复发和远处转移同时出现的比例分别为4.1％、12.2％和7.9％。 53例局部复发中，20例（37.7％）、25例（47.2％）和8例（15.1％）分别为侧位骨盆复发、中央型复发、侧方联合中央复发。总LPR为52.8％。 LPR的中位时间为30个月（范围7-75个月），中央型复发为19个月（范围12-70个月），远处转移为16个月（范围7-83个月）。

与DFS和LPFS相关的风险因素

五年的DFS为73.6％，5年LPFS为94.3％。表1显示了与DFS和LPFS相关的临床和病理因素。临床因素的单因素分析中，肿瘤累及肠周范围≥60％、高分化、LPLN≥2、直肠LN≥15mm、直肠LN数≥4与DFS差异有关。对于LPFS的单因素分析中提示高分化、LPLN≥10mm、LPLN数≥2、直肠LN≥15mm是预后不良的危险因素。

表1. 无病生存和无侧方复发生存相关的临床和病理因素

在病理因素中，单变量分析显示ypT、ypN、环周切缘、以及LN阳性LN数/解剖LN数量与DFS显着相关。在单变量分析中，LPFS与ypN和阳性LN数量/清扫LN数量的比例相关。在单变量分析中显示重要因素的多变量分析中，ypT、ypN和环周切缘是DFS的独立预后因素。LPLN数量和阳性LN数量/清扫LN数量的比例与LPFS明显相关（表2）。

表2. DFS相关和侧方盆腔无复发生存的多因素分析

LPFS预后因素的风险分组

所有患者按照两个预后因素分为三组，这两个因素是LPFS的独立因素：LPLN≥2，病理阳性LN数/总LN数>0.3。我们按危险因素数划分患者，0组（n=317）为零个危险因素，1组（n=113）为1个危险因素，2组（n=13）有2个危险因素，组0的5年LPFS为97.5％，组1为84.3％，组2为51.9％（组0和组1之间p=0.013，组1和组2之间p=0.006，所有组之间p<0.001）（图2）。DFS（第0组和第1组之间p=0.048，第1组和第2组之间p<0.001，所有组之间p<0.001）和OS（组0和1之间p=0.160，第1组和第2组之间p=0.166，并且在所有组中p=0.001）在这些组中也显著差异。

图2.根据风险分组，盆腔无复发生存期（a），无病生存期（b）和总生存期（c）。 通过使用两个预后因素（病理阳性淋巴结数/清扫淋巴结数> 0.3和侧盆腔淋巴结≥2）将患者分为三组。 组0，组1和组2分别具有0个，1个和2个高危因素。

LPLN作为LPR的预测因子

Binary logistic回归分析显示LPR比例与LPLN数之间存在统计相关性（OR 1.507; 95％CI:1.177-1.929; p=0.001）和LPLN大小（OR:1.12; 95% CI1.029-1.227;p=0.009）（图3）。 LPLN数为2与13.2％的LPR相关，LPLN大小为10mm与12.6％的LPR比例相关。

图3.侧方盆腔复发概率和侧方淋巴结的数量（a）和侧方淋巴结的大小（b）。随着侧盆腔淋巴结数量和大小的增加，侧方盆腔复发的概率也随之增加。

讨论

LPLN受累发生在10-25％的局部晚期直肠癌患者中，并且被认为是有效的生存预后因素[11,12]。由于远处转移率高，LPLN受累患者的5年生存率为20-45％[12,13]。

一项前瞻性随机研究比较术前放疗后的直肠癌患者未接受完整自主神经保留的LPLND手术与接受LPLND手术的疗效，结果发现，外科手术的类型与OS或DFS无关[14]。在荟萃分析中，比较扩大淋巴结切除术与标准直肠切除术的5,502例患者，扩大淋巴结清扫术与手术时间、术中输血、男性性功能障碍和泌尿功能障碍的预后不良有关。然而，在5年OS、5年DFS或两个治疗组之间的局部或远处复发方面没有观察到显著差异[15]。

无论并发症发生率如何，LPLND基于已有的临床经验已经在日本得到推广，这也表明LPLN转移是一种可以通过局部手术得到治愈的局部疾病。在日本的一项多机构研究中，评估了11,567名患者，其中50％接受了LPLND，LPLND在多变量分析中与总生存呈正相关[16]。预后与N2b相似，优于IV期。作者得出结论，LPLN受累可被视为区域性疾病，并可从LPLND中受益。Sugihara等人的研究提示女性、低位直肠癌、非高分化组织学、肿瘤≥4cm和T3-4是LPLN受累的阳性危险因素，LPLND可用于T3-4低位直肠癌患者[9]。

日本临床肿瘤学小组目前正在进行一项随机多中心试验，以验证单独TME的疗效在没有LPLN肿大的患者中不劣于LPLND TME；然而，试验计划要到2015年之后才能完成[7]。目前，我们尚未就基于高水平证据的LPLND的实施达成共识。美国国家癌症研究所建议，在临床上怀疑LPLN受累的情况下，应该尝试清扫LPLN，这在技术上是可行的[17]。

根治性治疗后LPR复发与中央型复发相比具有较差的预后。Moore等人报道，轴向复发（吻合/会阴）和前方复发（膀胱/泌尿生殖器官）的R0切除率大于70％，而LPLN复发的R0切除率低于20％[18]。Yamada等人报道 LPLN复发的5年生存率为0％，骶骨复发率为10％，局部复发率为38％[19]。 LPR侵犯骨盆壁需要进行大范围的手术，如腹部骶骨切除术，这会导致术后并发症发生率更高，R0切除率更低。

局部治疗LPLN区域（如LPLND或加强增强放疗）可改善疑似LPLN受累的某些患者的肿瘤学预后。关于接受LPLND的患者的临床病理学研究报道了LPLN受累的几个预测因素。这些因素分别为LPLN状态、肠系膜淋巴结状态、肿瘤部位、肿瘤浸润深度、组织学分级、淋巴血管侵犯、肿瘤大小和性别[9,20-23]。

之前的多数研究评估了LPLN切除标本的患者LP的阳性率，但是这些患者常规未接受新辅助CRT，并且研究中未关注LPLN患者LPR发生率。在新辅助CRT中，照射区域不仅包括原发性肿瘤和直肠系膜，还包括LPLN区域。因此，接受新辅助CRT的患者的LPR率和其他相关指标可能与未接受该治疗的患者的LPR率和相关指标不相同。 Kim等评估了366名接受新辅助CRT和TME治疗的直肠癌患者。29例患者（7.9％）发生了局部复发，其中24例（82.7％）患有LPR [10]。该研究表明ypN 和LPLN大小是LPR的危险因素。但Dharmarajan等人的结果显示，临床发现肿大的LPLN与53例接受术前RT和TME的III期直肠癌患者的无病生存率和总生存期无关，提示这些患者不能从LPLND中获益[24]。

在我们的研究中，单变量分析中肿瘤分级、LPLN大小，LPLN数、直肠周围LN大小、ypN分期以及LN阳性LN数/清扫LN数与LPFS相关。在这些因素中，LPLN数量和阳性LN数量/清扫LN数量的比例是LPFS的独立危险因素。在多变量分析中，LPLN大小显示出影响LPFS的趋势。在我们的研究中，先前研究中报道的性别、肠系膜淋巴结状态、肿瘤部位和临床T分期等因素与LPFS均没有显著相关。当我们根据LPFS显著性的两个因素对患者进行分组时，5年LPFS、DFS和OS在具有零个、一个或两个风险因素的患者组之间显示出显着差异。

总之，LPLN≥2且LN阳性率/清扫LN数> 0.3是直肠癌患者接受新辅助CRT和根治性手术后LPR和较差的生存率的预后因素。根据Logist回归分析，LPLN数量和大小与LPR呈正相关。尽管进行了新辅助治疗，但临床中发现增大和/或增多的LPLN患者应考虑LPLN的处理，例如LPLND或放射。 LPL的LPLN数量和大小可能对LPLN阳性的预测有帮助。然而，这些结果应该通过对疑似LPLN转移的直肠癌患者进行的前瞻性随机研究来证实。

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