【DCR专区|每月精选文章】直肠癌新辅助放化疗后侧方淋巴结清扫的最佳标准
【DCR专区】为《中华胃肠外科杂志》与Diseases of the Colon & Rectum杂志合作开辟的专栏，于每个月与美国官网同步上线DCR杂志最新文章的中文翻译。
翻译：佟伟华 吉林大学第一医院胃结直肠肛门外科，陈致奋 福建医科大学协和医院结直肠外科
审校：李绍堂 温州医科大学附属第一医院结直肠外科，窦若虚 中山大学附属第六医院
摘要
背景：尽管目前直肠癌患者的标准治疗方法是先行放化疗再行根治手术，不行侧方淋巴结清扫术，最近的研究表明在全直肠系膜切除术基础上增加侧方淋巴结清扫术对可疑侧方淋巴结转移患者有益。然而，放化疗后侧方淋巴结清扫的最佳适应证尚不确定。
目的：本研究旨在建立直肠癌患者放化疗后侧方淋巴结清扫的最佳适应证。
设计：这是一项回顾性研究。
数据来源：本研究在单中心转诊医院内进行。
患者：回顾性分析了2007年至2018年间共279例放化疗后行根治性手术的直肠癌患者。
主要观察指标：回顾性评估CT上最大的侧方淋巴结，并将其与清扫的侧方淋巴结的病理结果和侧方淋巴结区域的复发进行比较。
结果：放化疗后侧方淋巴结转移的发生率估计为9.3％。尽管伴有侧方淋巴结转移的患者经常发生远处转移，但仍有40.4％的患者存活> 5年而无复发。对侧方淋巴结大小的分析表明，侧方淋巴结在放化疗前≥8mm是侧方淋巴结清扫的最佳标准，灵敏度和特异度分别为92.3％和78.7％。使用该标准，72.0％的患者可以避免行侧方淋巴结清扫术。
局限性：由于本研究为回顾性，侧方淋巴结清扫术患者的选择有偏倚。
结论：侧方淋巴结清扫的最佳适应证是放化疗前侧方淋巴结≥8mm。通过清扫转移性侧方淋巴结，可以为超过30％的伴有侧方淋巴结转移患者达到根治效果。视频摘要见http://links.lww.com/DCR/B428。
[关键词] 放化疗；侧方淋巴结清扫术；直肠癌
放化疗后联合全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）是西方国家局部进展期直肠癌患者的标准治疗方法1,2。在这些国家，侧方淋巴结转移（lateral lymph node，LLN）被认为是全身性疾病的征象，因此，他们认为清扫这些转移几乎没有带来生存益处。但是，日本的标准推荐TME联合LLN清扫术（LLN dissection，LLND）而不行放化疗3。
在我们之前的一项小型随机对照研究中，比较了仅接受放射治疗和接受放射治疗联合LLND患者的生存期，我们发现LLND并不能为所有接受放射治疗的患者带来生存益处4。但是，据报道LLN的复发是放化疗后未进行LLND的病例局部复发的主要原因5。此外，最近的一项研究表明，在接受新辅助放化疗的部分患者中，选择性的施行TME联合LLND有助于减少局部复发6。因此，在亚洲和西方国家，近年来，对可疑LLN转移的病例在放化疗后进行LLND是新的治疗策略焦点。
然而，根据淋巴结大小，放化疗后LLND的适应证在不同研究之间差异很大。评估淋巴结尺寸包括：放化疗后短轴5mm7、放化疗前短轴8mm8、放化疗前短轴5mm9,10、放化疗前长轴8mm11。因此，尚未确定LLND的最佳适应证。在我们以前的报道中，我们重点研究了接受LLND患者的预后结果，发现LLN≥8 mm是该队列中LLN转移的预测因素。但是，该研究有很多局限性。与本研究不同，在整个研究期间，LLND的标准不一致。此外，只有31例患者接受了LLND，并且未评估未接受LLND的患者的LLN大小和肿瘤学结局。因此，结果无法证明8mm是否为最佳值。为了确定最佳值，我们随后进行了本研究，该研究重新评估了所有接受放化疗的患者中LLN的大小，包括接受单纯TME和TME联合LLND的患者。该研究旨在确定LLND的最佳临界值，因为确定患者在放化疗后是否需要LLND是一个特别重要的临床问题。
在我们的中心，LLND的适应证基本上是放化疗前LLN的长轴至少为8mm。但是，此适应证没有被严格遵循。在本研究中，我们旨在通过对放化疗后接受TME联合LLND患者病理学证实为转移性LLN以及放化疗后接受过TME不联合LLND患者的复发模式的研究，确定放化疗后LLND的最佳适应证。
患者
回顾性分析了2007年7月至2018年1月之间连续279例被诊断为直肠腺癌并在东京大学医院肿瘤外科接受放化疗后进行标准化根治性切除术患者的病历。排除那些接受姑息放化疗的和伴有无法切除远处转移的患者。术前放化疗的适应证如下：直肠癌位于低位直肠，临床上为T3/4或N阳性。放化疗由长程放疗（总剂量为50.4 Gy）和同期行5氟尿嘧啶为基础的化疗所组成。所有患者照射野均包括LLN区域。CT检查在放化疗之前和之后4至6周进行，扫描层厚为1或3 mm。如我们先前文章所述，临床完全缓解（clinical complete response）定义为在放化疗后病理活检未见癌细胞和内窥镜评估看到几乎平坦的肿瘤边缘12。
所有患者在放化疗后6至8周接受TME手术。如果术前怀疑是LLN区域的转移，则同时进行怀疑LLN转移侧的系统性LLND（髂内和闭孔区域的淋巴结清扫术）。尽管在本中心怀疑该LLN转移的基本标准是CT下LLN大小至少为8 mm，但转移性LLN的最终诊断还需要外科医生综合考虑其他检查，例如FDG-PET和MRI。手术后，对所有标本进行组织病理学分析，并根据AJCC分期进行TNM分期。肿瘤消退等级（TRG）也根据《日本大肠癌处理规约》进行判断，并作为主要终点13。总的来说，完全消退（TRG 3级）定义为原发性肿瘤和淋巴结中不存在存活的癌细胞。超过肿瘤体积的2/3的退缩（即坏死或缩小）被归为2级。其中在2/3或更少的肿瘤中发生退缩的样本被定义为1级，未观察到肿瘤退缩的样本归为0级。
由于研究期相对较长，辅助化疗策略未得到一致应用。总的来说，III期或IV期癌症患者接受了辅助化疗，是否使用奥沙利铂由外科医生决定。根据日本结直肠癌学会大肠癌规约中的监测方案，通过监测癌胚抗原水平并使用CT和结肠镜检查进行术后随访3。CT影像怀疑复发要通过以下三种方法中的一种进一步证实：通过活检或局部切除术进行病理学确认，PET-CT上病变的FDG摄取增加以及在1-3个月内CT上可疑复发灶迅速增大。可以通过手术切除或放疗进行治愈的复发定义为可控制的复发，而其他则定义为不可控制的复发。
LLN转移的估计发生率定义为以下两者之和：在初始手术中经病理证实的LLN转移，以及复查期间所发现的LLN复发。
回顾性分析放化疗前后LLN的大小
该研究中所有患者的CT图像均由2位外科医生进行了独立回顾性评估，均未告知他们的临床病理数据。在放化疗前后的CT图像上测量骨盆侧壁上最大LLN的长轴直径。这项研究获得东京大学医院伦理委员会（No.3252-（7））的批准，并以可选退出的形式获得了知情同意。
统计学分析
使用Kaplan-Meier方法评估不可控制的无复发生存率。使用χ2检验评估术前因素与LLN转移之间的相关性。使用多元逻辑回归模型评估每个变量的独立性，并将单变量分析中P值<0.05的变量用于多元分析。所有分析均使用JMP Pro 14.0.0软件（SAS Institute Inc，Cary，NC）进行，P值<0.05被认为具有统计学意义。
患者背景及结局
中位随访时间为1836天。在纳入研究的279例患者中，有42例（15.1％）与TME同时进行了LLND（表1和图1A）。
除了临床和病理上的N分期以及辅助化疗的使用外，接受和未接受LLND的患者的特征相似，包括T分期，M分期和TRG。TME联合LLND组中的大多数患者在放化疗前都怀疑有淋巴结转移，2/3的患者已确认淋巴结转移。在仅接受TME的患者中，LLN有4例复发（图1A），而TME联合LLND组的42例中有22例（52.4％）病理诊断LLN转移。因此，放化疗后LLN转移的估计发生率为279例中的26例（9.3％）。在TME联合LLND组中未观察到LLN复发，而22例因LLN转移而进行手术的患者中有12例（54.5％）被证实随访期间无病生存，且不伴有不可控制的复发。
未被临床诊断为LLN转移且未行LLND的TME患者（图1A中的A组）和临床怀疑为LLN转移而接受了TME联合LLND后无病理性LLN转移的患者（图1A中的B组）被分到LLN转移阴性组，经病理证实的LLN转移的那些（图1A中的C组）被分配到LLN转移阳性组。我们比较了LLN以外的无复发生存率（RFS;图1B）和无不可控复发生存率（不可控RFS）（图1C）的Kaplan-Meier曲线，以比较这两组的复发率。我们发现LLN转移阳性组的RFS和不可控RFS均显着低于LLN转移阴性组（图1B和C，均有p <0.001）。然而，联合LLND，40.4％的患者存活超过5年无复发，48.7％的患者没有不受控制的复发而存活，从而最终根除了直肠癌。
图1. 1A，接受或未接受LLND的患者的结果。不可控复发定义为通过手术或放疗无法治愈的复发。1B，LLN转移阳性组（A中的C组，蓝线）和阴性组（A中的A和B组，红线）中无复发的累积生存率。1C，LLN转移阳性组（A中的C组，蓝线）和阴性组（A中的A和B组，红线）中不可控的无复发的累积生存率。CRT，放化疗；LLN，侧方淋巴结；LLND，侧方淋巴结清扫术；TME，全直肠系膜切除。
放化疗前后的LLN大小分布情况
由2名外科医生独立评估LLN的大小。不同观察者之间淋巴结大小的平均差异为0.92±0.93mm，两者观察的LLN大小按截断值为8mm进行分层的能力进行一致性分析，所得的κ值为0.971，该值提示有良好的一致性。图2表示放化疗前后最大LLN的分布图。因为大多数点位于参考对角线下面，结果提示无论LLN转移状态如何，大多数LLN的大小在放化疗后减少。
图2. 放化疗前后最大侧淋巴结大小的散点图。对角线表示CRT期间没有大小变化的淋巴结。此线上方的点表示CRT后LLN增大的病例，而此线下方的点表示CRT后LLN减小的病例。红点代表的病例既未行LLND也没有LLN复发，蓝点代表未行LLND但有LLN复发的病例。绿点代表接受LLND的病例没有在清扫LLN中发现病理性转移，橙点代表在清扫的LLN中存在转移的病例。CRT，放化疗；LLN，侧方淋巴结；LLND，侧方淋巴结清扫；met，转移；rec，复发。
如表2所示，放化疗前LLN大小的截断值为5mm时诊断LLN转移的敏感性最高（96.2%），其次是放化疗前LLN大小为8mm（92.3%）。然而，使用放化疗前LLN大小的截断值为5mm时的特异性仅为44.3%。放疗前LLN大小<8mm的病例有2例LLN复发。其中一例，放化疗前LLN大小为1.2mm，另外一例LLN大小为6.8mm，该例患者由于严重的无食欲和腹泻导致放化疗中途中止。虽然使用放化疗前的截断值为5mm时的敏感度最高，但将截断值从8mm降到5mm只多纳入了1例未完成放化疗的病例。因此，我们确定至少8mm的放疗前LLN大小截止值可以为LLND提供最佳的指标。
以8mm为截断值，可将患者分为3组（表3）。如果在放化疗前LLN<8mm，估计LLN转移的发生率仅为1.0%。如果放化疗前为≥8mm并且放化疗使其缩小，其化疗后尺寸若为<8mm，估计转移的发生率为6.3%。若即使在放化疗后仍≥8mm，那么与其他组相比，LLN转移的发生率(65.6%)。与LLN转移相比，远处转移的发生率差异相对较小；然而，放化疗后残留较大LLN的组显示远处转移的发生率最高(38.9%)。
放化疗前变量预测LLN转移的单变量和多变量分析
采用Logistic回归分析评价术前因素对LLN转移的预测能力。虽然单因素分析显示年龄、肿瘤距肛缘的距离、放化疗前和放化疗后的LLN大小与LLN转移相关，但是只有放化疗前和放化疗后的LLN大小是LLN转移的独立预测因素（表4）。肿瘤基线分期和原发性肿瘤的退缩程度与LLN转移无相关性。
LLND需要将盆腔神经丛骨骼化。在TME基础上加行LLND是否会增加泌尿和性功能障碍的发生率目前仍存在争议。一些研究表明，LLND增加了神经损伤的相关并发症14,15，而另一些研究表明，由经验丰富的外科医生所进行的LLND没有改变这些并发症的发生率16,17。近年来，虽然腹腔镜直肠手术在全球迅速普及，但由于腹腔镜手术的复杂性，只有少数国家和医院开展腹腔镜LLND18。因此，迫切需要确定LLND的最佳适应证。
LLN转移是全身性疾病么？
我们已经报道了LLN转移提示全身性转移，特别是肺转移19，然而，一项日本全国性的研究表明，转移到髂内区的患者的生存率类似于转移仅限于直肠系膜内淋巴结的N2a患者，这表明某些LLN转移可视为区域转移而不是全身性转移病例进行处理20。然而，没有研究报道多少比例的放化疗后患者可以从LLND中获益。行LLND的直肠癌患者应根据LLN转移情况分为4组：无LLN转移组、放化疗后基线LLN转移消失组、放化疗后LLN转移残余但无伴不可切除的全身性转移组、以及LLN转移残余且伴不能切除的全身性转移组。以往认为仅第三组在放化疗后的LLND中有生存效益。在近一半的LLN转移患者中，LLND达到了根治疗效。然而，清扫所得的LLN在镜下所见的残留癌细胞可能是无活性的，并且如果手术时没有清扫这些淋巴结，它们可能最终也会自己消失。虽然目前尚未建立评估放化疗后切除标本中癌症组织活性的标准，但很难反驳的一点是肯定存在这样一些病例，虽然在清扫的LLN中观察到的大量残留癌症组织，但不会导致随访期间的全身复发。考虑到放化疗后未行LLND出现LLN复发的这类病例的存在，因此，即使在放化疗后，一部分病例也需要LLND才能达到癌症根治。
LLN转移的最佳诊断标准
研究表明，对于直肠癌的直肠系膜内淋巴结，淋巴结大小并不是诊断转移的可靠参数，形态学标准（如边界不规则或混合信号）更能提示转移性淋巴结21。然而，对于LLN，最近来自欧洲的一项研究表明，盆腔侧壁内最大淋巴结的大小与局部复发率显著相关，但是与恶性的形态学特征无相关性22。由于伴有肿大LLN的患者的局部复发率高，在特定的患者中，化疗后仅行TME可能是不充分的。因此，我们进行了本研究，以确定可能真正受益于LLND的患者群体，研究重点是LLN的大小。
虽然以往关于LLND的研究已提出了几个尺寸标准7-9,11，但没有人提供足够的证据来证明尺寸标准是合理性。Ogawa等人报道23，MRI上的短轴≥5mm可能是LLN转移的危险因素。然而，他们没有解释选择这一标准的原因，他们的队列只纳入没有接受放化疗的患者。最近，Ogawa等人报告他们的大宗病例队列研究6，结果发现将短轴截断值设为7mm的可以充分地将侧方局部复发进行分层。然而，他们没有评估清扫后的淋巴结转移的发生率与其大小之间的相关性；我们的研究证明这个相关性。此外，他们选择7mm作为短轴的最佳截断值的原因未予以阐明。我们发现，与MRI相比，CT图像上淋巴结边界相对不清楚，导致不同观察者间存在约为1mm的大小评估差异。使用短轴的评估可能会导致不同观察者之间对转移LLN的识别产生很大的差异。因此，我们使用了一个长轴的截断值作为标准。还需要额外的研究来确定是使用短轴还是长轴更好，以及用CT还是MRI成像方式更好。
我们认为，用于LLND手术适应证标准的最重要参数应该是灵敏度，它是对转移病例的最大识别能力的体现，而且该标准不应该由受试者工作曲线来决定。在日本，LLND已经被确立为直肠癌的标准治疗方法，其并发症发生率是可以接受的3,24，而且把阳性LLN转移误诊为阴性而未行LLND的害处比对阴性LLN转移误诊为阳性而进行LLND的害处更大。使用我们的LLN≥8mm的标准，我们发现可以诊断92.3%的LLN转移病例，72.0%的病例可以避免行LLND。据估计，即使在放化疗后，LLN大小持续超过8mm的病例中有>60%的病例存在LLN转移，而LLN的大小从>8mm减少到<8mm的病例只有约6%的LLN转移概率；如表3所示，这比例相对较低，但不可忽略。因此，我们得出结论，LLND的适应证应通过放化疗前的影像而不是放化疗后的影像来确定。我们还试图寻找其他因素用以帮助在手术前检测LLN是否转移（表3）；但是，在多因素分析中，没有发现其他临床因素与LLN转移的相关性，包括基线的临床T分期和放化疗后原发肿瘤的临床TRG分级，本研究得出的结论，LLN的大小是诊断LLN转移的唯一可靠指标。
多年来，西方国家和东方国家对LLN转移的治疗有所不同。最近的研究表明，西方国家所用的放化疗加TME策略不足以抑制局部复发；然而，仅靠东方国家的TME加LLND策略也是不够的。最近的一项日本随机对照试验，证明LLND的加入减少了LLN的复发。然而，盆腔内其他部位的复发没有得到控制24。因此，必须结合这两种策略来制定一种新的治疗策略。
本研究有几个局限之处。首先，虽然一些研究表明基于MRI的淋巴结大小与LLN的病理转移率之间的相关性8,23,25,26，但本研究用CT而不是MRI测量LLN的大小。MRI的分辨率足以评估放化疗前后的淋巴结状况，由于我们仅在少数病例中采用MRI，但是所有病例都进行了CT检查，因此我们采用CT代替MRI进行淋巴结大小的测量。然而，由于CT的扫描厚度在一部分患者中为3mm，而不是1mm，这应该被认为是另一个不足之处。第二，最近接受治疗的某些患者尚未达到5年随访点，淋巴结转移的真实发生率可能被低估；然而，随访的中位数大约是5年，91.1%接受了>2年的随访。因为在手术2年以上出现的局部复发比例不超过2.3%，纳入这些最近的病例所引起的偏倚不应该被过分关注。第三，由于本研究的回顾性性质，对接受LLND治疗的患者的选择存在偏倚。LLND的适应证受各种因素的影响，包括患者对手术耐受性（如体力状况评分或年龄）或MRI或FDG/PET的结果。接受LLND的患者的LLN大小明显大于那些未行LLND的患者，而且病理证实的LLN转移的患者数量不多。因此，需要额外的随机对照研究来验证我们的LLND标准的适用性。
无论原发肿瘤在放化疗是否消退，放化疗前LLN>8mm的直肠癌患者应是LLND联合TME的良好候选者。虽然LLN转移可能提示盆腔以外的全身性转移，LLND可以为>30%的LLN转移患者实现癌肿根治的效果。
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