新辅助放化疗后谁应该做盆腔侧方淋巴结清扫？【池诏丞译，李绍堂校】

原文：Dis Colon Rectum. 2019 Oct;62(10):1158-1166. doi: 10.1097/DCR.0000000000001465.

翻译：池诏丞（吉林省肿瘤医院胃肠外科）

审校：李绍堂(温州医科大学附属第一医院结直肠外科)

背景：尽管直肠癌采用新辅助放化疗和全直肠系膜切除术，但盆腔侧方淋巴结复发仍是一个重要问题。

目的：本研究旨在探讨新辅助放化疗后直肠癌盆腔侧方淋巴结清扫的适应证。

设计：这是一项前瞻性数据的回顾性分析。

地点：本研究于2006年1月至2017年12月在一家三级癌症中心进行。

患者：入组可疑盆腔侧方淋巴结转移的患者，并行全直肠系膜切除及盆腔侧方淋巴结清扫。

主要观察指标：盆腔侧方淋巴结的病理阳性率。

干预因素：评估新辅助放化疗后盆腔侧方淋巴结大小与病理性侧方淋巴结阳性及复发的关系。

结果：共分析64例患者。新辅助放化疗前后盆腔侧方淋巴结平均大小分别为12.6±9.5mm和8.5±5.4mm。新辅助放化疗后阳性侧方淋巴结最小为5mm。新辅助放化疗后盆腔侧方淋巴结<5mm者13例（20.3%），均无病理阳性。新辅助放化疗后盆腔侧方淋巴结≥5mm者51例（79.7%），病理学阳性33例（64.7%）。盆腔侧方淋巴结阴性组的5年总生存率和疾病特异性生存率高于淋巴结阳性组（总生存率79.6%对61.8%，p=0.122；疾病特异性生存率84.5%对66.2%，p=0.088）。中位随访39个月后，<5mm组没有患者死于癌症。在整个队列中没有侧方复发的患者。

局限性：本研究为单中心回顾性研究可能会限制其普遍性。

结论：新辅助放化疗后盆腔侧方淋巴结≥5mm与病理阳性密切相关。小于5mm的淋巴结均无病理阳性。盆腔侧方淋巴结清扫术后，侧方淋巴结阳性的患者均未发生侧方复发。因此，有盆腔侧方淋巴结转移及新辅助化疗放疗后盆腔侧方淋巴结≥5mm的直肠癌患者，应考虑行全直肠系膜切除术时进行盆腔侧方淋巴结清扫。

关键词: 盆腔侧方淋巴结 盆腔侧方淋巴结清扫 多学科诊疗 新辅助放化疗 盆腔侧壁 直肠癌

自从美国和西方采用新辅助化疗放疗（nCRT）和全直肠系膜切除术（TME）作为直肠癌的标准治疗以来，直肠癌的局部复发率有了显著的改善【1】。与此同时，日本的外科医生仍常规采用TME加预防性盆腔侧方淋巴结清扫（LPLND）的方法来治疗低位直肠癌，不主张加用放射治疗【2, 3】。哪一种才是最好的治疗策略已经争论了几十年。然而，这两种方法都没有充分解决临床上侧方淋巴结阳性患者侧方复发的问题【4–6】。

在采用TME手术之前，盆腔复发的主要原因是技术因素所致的直肠系膜及淋巴结的不完整切除。自从采用TME手术后，侧方复发已经成为一个更重要的问题【7-10】。尽管nCRT或预防性清扫可有效控制微转移，但最近的数据表明，有临床上有证据表明盆腔侧方淋巴结转移的患者接受nCRT或LPLND联合TME治疗后，仍有很高的侧方复发风险【2,11–13】。在直肠癌的术前评估中，使用专门的直肠磁共振成像技术已经提高了我们检测LPLN转移的能力。但是，对临床上增大的LPLN，目前还没有明确的诊疗共识及指南。

近期，西方和日本的外科医生提倡对临床证实有LPLN转移的患者采用nCRT和LPLND联合治疗【4–6，14–16】。而且有学者已经证明，在体重指数较高的西方患者中，在nCRT后采用LPLND是可行的，但是对于LPLND术后并发症风险的关注使治疗决策变得复杂，这种方法的益处和适应症在西方患者中仍然不清楚【16】。JCOG 0212研究表明，尽管外科医生有大量的LPLND的手术经验，但与单纯LPLND相比，接受LPLND加TME手术的患者失血量和手术时间均明显增加【2】。因此，有必要确定LPLN阳性患者的最佳治疗策略。本研究的目的是通过评价nCRT后LPLN大小与病理结果之间的关系，并进一步评估肿瘤预后，包括复发和生存率，来确定可疑LPLN转移的直肠癌患者nCRT后LPLND的适应证。

材料和方法

数据来源

这是一项回顾性队列研究，数据来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心治疗的结直肠癌患者的前瞻性收集的机构数据库和肿瘤登记数据。对于符合入组标准的患者，还对医疗记录进行审查。这项研究得到了MD安德森癌症中心机构评审委员会的批准。

患者选择

在数据库中选择2006年1月至2017年12月期间接受LPLND和TME手术的直肠癌患者，所有患者均接受MRI检查，并存在可疑LPLN转移（髂外、髂内或闭孔）。允许入组原发性肿瘤未切除，原发肿瘤和转移性肿瘤均行根治性切除的同时性转移的IV期患者。排除有局部复发、未接受治疗和未行nCRT后影像学检查的患者。

治疗方法

所有患者按以下顺序接受治疗：

1） 长程放化疗（50.4Gy，28次，同时应用氟尿嘧啶），放射野覆盖骨盆外侧淋巴结，其中1名患者接受短程放化疗（25Gy，5次）；2）TME手术；3）根据术前的影像学表现，在TME手术时同时行单侧或双侧LPLND。其中19例（29.7%）患者在开始新辅助放化疗前接受新辅助化疗（诱导化疗），采用氟尿嘧啶和奥沙利铂联合方案化疗至少4个周期。

所有患者在术前1-2周接受影像学检查。nCRT到手术的间隔时间为8.4周（四分位数区间（IQR），7.9-9.6周）。直肠癌的盆腔成像由腹部专业的放射科医生进行，并在直肠癌多学科小组会议上由直肠专业影像专家进行审查。在报告中缺少具体测量值的情况下，由直肠专业影像专家（H.K.）重新阅片。

研究设计

主要研究结果为LPLN病理阳性率。次要研究结果是LPLN阳性患者的复发率、复发模式、总生存率（OS）和疾病特异性生存率（DSS），以及nCRT后LPLN大小的变化。病理分期依据AJCC指南第7版【17】。随访从治愈性手术之日算起。对于IV期患者来说，治愈性手术被定义为使患者免于疾病所需的最后一次手术。

根据以下标准之一确认复发：1）组织学证实或2）影像学证据伴随临床进展或CEA水平升高。复发日期被定义为活检病理证实的时间，没有进行活检的则定义为影像确认的时间。总生存期被定义为从初次手术到死亡，或者到最后一次随访的时间。疾病特异性生存率被定义为从初次手术到死于癌症的时间，或者到最后一次随访的时间。

治疗后，建议所有患者接受5年的随访，每3至6个月进行一次临床检查和CEA测定，每6至12个月进行一次胸部、腹部和骨盆的放射学检查。在与患者的当地医院协调随访的病例中，所有的影像审查均在MD安德森癌症中心进行。肿瘤登记机构每年均与患者联系，收集有关生命状态和疾病治疗的信息。

统计分析

采用盆腔MRI评价nCRT前后LPLN的短径及nCRT后LPLN大小与LPLN病理阳性的相关性。确定病理阳性LPLN的最小短径。通过复发率、OS和DSS评价LPLN病理阳性率与肿瘤预后的相关性。

数据采用描述性统计方法进行汇总。分类变量的比较采用x2检验。参数数据用t检验，非参数数据用Kruskal-Wallis单因素方差分析进行额外的比较。生存终点

用Kaplan-Meier法评价，并用对数秩检验进行比较。数据分析采用SPSS统计软件（v.24，IBM Corp，Armonk，NY）。p<0.05被认为具有统计学意义。

结果

患者特征

我们选定了76例直肠癌患者，均可疑有LPLN转移，并在2006年1月至2017年12月接受了TME和LPLND手术治疗。排除了12名初诊局部复发的患者，对64名符合研究标准的患者进行了分析。中位随访时间为39个月（IQR，16.6-62.8个月）。肿瘤到肛缘的平均距离为4.8cm（IQR，3.0-6.2cm）。每位患者可评估的LPLN中位数为3（IQR，1-5）。

nCRT后LPLN短径大小与组织病理学阳性率

经组织学证实，33例患者（51.6%）存在LPLN转移。组织学检查淋巴结阳性者中，12例（36.4%）有1个以上的LPLN阳性。组织学阳性组和阴性组在年龄、性别或BMI方面没有差异。然而，组织学上LPLN阳性的患者淋巴血管侵犯率明显高于对照组（48.5%比19.4%，p=0.01；表1）。

表1.nCRT后按LPLN病理状况分列的患者统计数据

P值<0.05具有统计学意义。

IQR=四分位数范围；LPLN=盆腔侧方淋巴结；nCRT=新辅助放化疗；yP=nCRT后病理分期。

nCRT前后LPLN短径平均大小分别为12.6±9.5mm和8.5±5.4mm，LPLN短径平均变化为5.1±9.8mm。LPLN组织学阳性的患者nCRT后LPLN短径（11.7mm±4.8mm）大于组织学阴性的患者（5.2mm±3.6mm，p<0.001；表1）。在51例nCRT后LPLN≥5mm的患者中，有33例（64.7%）为组织学阳性。相比之下，13例nCRT后LPLN<5mm的患者中，没有一例阳性。在60例nCRT前LPLN≥5mm的患者中，11例（18.3%）nCRT后LPLN<5mm（图1）。nCRT后LPLN≥5mm的患者有更高的疾病分期（p<0.001），更多的淋巴血管侵犯（41.2%对7.7%，p=0.02）（补充表及补充数字内容见http://links.lww.com/DCR/B4）。在nCRT后影像学上观察到的阳性LPLN的最小短径为5mm（图2）。

图1. nCRT前后LPLN病理阳性及LPLN大小比例的流程图。LPLN=盆腔侧方淋巴结；LPLND=盆腔侧方淋巴结清扫；nCRT=新辅助放化疗；TME=全直肠系膜切除术。

图2.nCRT后LPLN短径大小按病理分层.LPLN=盆腔侧方淋巴结；nCRT=新辅助放化疗

一期切除术后复发与生存

在术后随访过程中，23例患者出现复发，5年远处复发率为41.2%。nCRT后LPLN小于5mm的患者总复发率低于nCRT后LPLN大于5mm的患者（16.7%vs 47.8%，p=0.09）。根据LPLN分组的具体复发情况如补充图，补充数字内容，http://links.lww.com/DCR/B5所示。几乎所有的复发者是远处复发；LPLN≥5mm组只有1例出现局部（吻合口）复发。在整个队列中没有侧方复发。

LPLN病理阴性组5年复发率低于阳性组（24.7%对 54.5%，p=0.131；图3）。同时，阴性组的5年OS和DSS率高于阳性组（OS，79.6%对61.8%，p=0.122（图4A）；DSS，84.5%对66.2%，p=0.088（图4B））。然而，这些差异都没有统计学意义。中位随访39个月后，<5mm组无一例患者死于癌症，而≥5mm组有23.5%的患者死于癌症。

图3.根据病理性LPLN转移状态分层的复发概率。LPLN=盆腔侧方淋巴结。

图4.盆腔淋巴结清扫术后的生存率。A，根据病理性LPLN转移状态分层的总生存率。B，根据病理性LPLN转移状态分层的疾病特异性生存率。LPLN=盆腔侧方淋巴结。

并发症

术后90天内无手术死亡。术后发生3～4级并发症14例（21.9%），其中吻合口漏3例（4.7%），切口感染5例（7.8%），盆腔脓肿6例（9.4%）。此外，7例患者（10.9%）出现尿潴留，均为暂时性；6例出院后行留置导尿2周，随后痊愈；1例患者行后盆腔脏器切除，自行间歇导尿2个月。

讨论

在伴有LPLN转移的直肠癌患者中尽管采用放化疗联合TME的治疗策略，如果仅行TME，而未行LPLND，仍有很高的复发风险。在本研究中，我们评估了接受nCRT、TME和LPLND联合治疗的患者的预后。nCRT后在高分辨率MRI上LPLN短径持大于5mm的患者存在转移的风险，而nCRT后LPLN小于5mm的患者未出现转移。本研究中采用nCRT联合TME和LPLND治疗后无一例发生LPLN复发。对于有LPLN转移证的直肠癌，以上结果支持对持续性淋巴结肿大≥5mm的患者采用nCRT联合TME和LPLND的治疗策略。

在我们的单位，包括nCRT在内，LPLND的治疗决定是基于MRI对肿大的、明显异常的淋巴结的识别。本研究表明，nCRT后MRI显示LPLN持续增大（>5mm）时，近三分之二的患者有组织学证实的LPLN转移。因此，单用nCRT不能有效控制这部分患者的LPLN转移。这些发现与最近的一些研究相一致，均认为单纯nCRT后LPLN仍然增大的患者有很高的局部复发率【11，12，18】。在日本，许多中心常规地进行预防性LPLND，在这部分患者中经组织学证实局部复发率约为20%【13】。因此，可以说在有LPLN转移的患者中，nCRT和LPLND都不能作为一种单一的策略来实现最佳的局部控制。我们的研究表明，在接受nCRT和LPLND联合治疗的高危患者中没有发生侧方复发。因此，这种联合治疗策略在局部控制上是有效的。此外，即使是出现复发，也均是远处复发；而且，也不是所有的患者都出现复发。这说明LPLN转移是存在治愈的可能性的。结合最近的研究结果，我们的数据提供了进一步的证据来支持nCRT和LPLND联合治疗高危患者【12,14,15,19,20】。

迄今为止，指导患者选择nCRT和LPLND联合治疗的证据有限。尽管单独使用淋巴结大小作为标准具有一定的局限性，但这一客观标准的高度可重复性使许多研究者考虑基于淋巴结短径的标准。但是，对于这些标准的有效性，还没有达成共识【2，21】。事实上，有两个主要问题需要澄清。首先，应该采纳哪个时间段的淋巴结大小作为标准？是根据nCRT前，还是nCRT后淋巴结的大小来选择nCRT和LPLND联合治疗的患者？基于nCRT可能使侧方转移淋巴结退缩的事实【7】，nCRT后LPLN的大小可能更具有相关性。这个问题非常重要，因为在西方各个中心nCRT是治疗局部晚期直肠癌的标准方案。本研究是在西方患者中第一次、也是样本量最大的联合nCRT与LPLND方案，探讨nCRT后的LPLN大小与组织学阳性之间关系的研究。最近日本的一些中心也开始将nCRT作为低位直肠癌患者标准治疗策略的一部分【22-24】。其次，在选择nCRT和LPLND联合治疗时，合适的淋巴结大小截断值是多少？最近的研究表明，治疗后LPLN短径大于10mm与盆腔侧方复发率相关，复发率为30%～60%【11、12、25】。在JCOG 0212研究中，淋巴结大于10mm被认为临床转移，并且被排除在随机化之外；尽管手术后证明，7%的小于10mm的淋巴结也存在转移【26】。在本研究中发现，nCRT与LPLN的显著缩少相关，而且nCRT后小于5mm的LPLN均无病理学阳性。因为有些大于5mm的LPLN存在组织学上阴性的可能，所以最大限度地提高选择标准的敏感性是建立截断值的主要目标。由于本研究中nCRT后大小≥5mm对LPLN阳性患者的鉴别诊断具有100%的敏感性，因此，我们提出nCRT后LPLN≥5mm作为选择进行LPLND的标准。

长期以来，西方外科医生一直不积极开展LPLND，因为该术式存在损伤自主神经的风险，从而导致泌尿生殖器官功能障碍，特别是在BMI较高的患者中风险最大。但是，我们的研究显示短暂性尿潴留（10.9%）和吻合口漏 (4.7%)的发生率较低，虽然患者接受了nCRT，且BMI相对较高（平均BMI=28.3±6.4kg/m2），但未出现死亡病例。这些结果与JCOG 0212中报道的未行放疗的患者的结果相当（总的3-4级并发症发生率为20%，尿潴留发生率为5%，吻合口漏发生率为6%，其中1例因吻合口漏死亡）【26】。本研究是回顾性、观察性研究，而且数据是来源于单个专业的多学科直肠癌治疗中心，存在一定的局限性。因此，上述结果可能无法推广到所有单位，特别是那些仍然利用直肠腔内超声作为主要局部分期方式的单位，或者没有进行LPLND经验的单位。然而，这是迄今为止西方最大的单中心nCRT和LPLND联合治疗的研究。此外，本研究的目的是确定采用LPLND的标准，并评估nCRT和LPLND联合治疗的长期肿瘤学预后。本研究的目的不是比较新辅助化疗后是否接受LPLND的临床结局。因此，本研究只入组在nCRT后接受LPLND的患者，我们的分析侧重于LPLN的大小，因为大小是一个客观的、高度可重复的标准；而其他因素则不具备这样的特征，例如边缘不规则或异质性，虽然这些因素也可能有助于识别阳性淋巴结。当然，仅使用短径作为标准可能不足以确定淋巴结阳性。事实上，长径、短径和长径的组合，或其他形态学标准可能更好的细化LPLND的适应症，应该在随后的研究中进行探讨。另外，LPLN阴性组和LPLN阳性组之间LPLN的大小也有显著差异，但在nCRT后5mm的截断值可以避免很多不必要的LPLND手术。此外，这种选择性的LPLND的治疗策略避免了预防性双侧LPLND所导致的额外的并发症。在本研究初期，我们在影像学的指导下，对疑似LPLN转移的区域进行选择性淋巴结清扫。因为这种方法可能会错过目标淋巴结或其他隐匿的转移淋巴结，我们现在对侧方淋巴结区域进行整体清扫，以确保完全切除有风险的淋巴结。最后，我们没有收集详细的患者报告的结果，例如使用验证问卷调查的性功能情况；但是，有关外科并发症率的数据已经前瞻性的收集在数据库中，并在本文发布。

结论

直肠癌nCRT后LPLN≥5mm与病理学阳性密切相关，而且小于5mm的LPLN无病理学阳性，LPLN阳性的患者接受LPLND后无侧方复发。因此，我们的结论是，有临床证据显示LPLN转移且nCRT后LPLN≥5mm的直肠癌患者在行TME手术时应考虑联合LPLND手术。

参考文献：

1. Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol.2012;30:1926–1933.

2. Fujita S, Mizusawa J, Kanemitsu Y, et al; Colorectal Cancer Study Group of Japan Clinical Oncology Group. Mesorectal excision with or without lateral lymph node dissection for clinical stage II/III lower rectal cancer (JCOG0212): a multicenter, randomized controlled, noninferiority trial. Ann Surg.2017;266:201–207.

3. Watanabe T, Muro K, Ajioka Y, et al; Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2016 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2018;23:1–34.

4. Malakorn S, Chang GJ. Treatment of rectal cancer in the East and West: should it be different? Surgery. 2017;162:315–316.

5. Sammour T, Chang GJ. Lateral node dissection in low rectal cancer: time for a global approach? Ann Surg. 2017;266:208–209.

6. Sammour T, Chang GJ. Lateral pelvic lymph node dissection and radiation treatment for rectal cancer: mutually exclusive or mutually beneficial? Ann Gastroenterol Surg.2018;2:348–350.

7. Yano H, Moran BJ. The incidence of lateral pelvic side-wall nodal involvement in low rectal cancer may be similar in Japan and the West. Br J Surg. 2008;95:33–49.

8. Kusters M, van de Velde CJ, Beets-Tan RG, et al. Patterns of local recurrence in rectal cancer: a single-center experience. Ann Surg Oncol. 2009;16:289–296.

9. Quadros CA, Falcão MF, Carvalho ME, Ladeia PA, Lopes A. Metastases to retroperitoneal or lateral pelvic lymph nodes indicated unfavorable survival and high pelvic recurrence rates in a cohort of 102 patients with low rectal adenocarcinoma. J Surg Oncol. 2012;106:653–658.

10. Beppu N, Kimura F, Aihara T, et al. Patterns of local recurrence and oncologic outcomes in T3 low rectal cancer (≤5 cm from the anal verge) treated with short-course radiotherapy with delayed surgery: outcomes in T3 low rectal cancer treated with short-course radiotherapy with delayed surgery. Ann Surg Oncol. 2017;24:219–226.

11. Kim MJ, Kim TH, Kim DY, et al. Can chemoradiation allow for omission of lateral pelvic node dissection for locally advanced rectal cancer? J Surg Oncol. 2015;111:459–464.

12. Kusters M, Slater A, Muirhead R, et al. What to do with lateral nodal disease in low locally advanced rectal cancer? a call for further reflection and research. Dis Colon Rectum. 2017;60:577–585.

13. Kanemitsu Y, Komori K, Shida D, et al. Potential impact of lateral lymph node dissection (LLND) for low rectal cancer on prognoses and local control: a comparison of 2 high-volume centers in Japan that employ different policies concerning LLND. Surgery. 2017;162:303–314.

14. Akiyoshi T, Ueno M, Matsueda K, et al. Selective lateral pelvic lymph node dissection in patients with advanced low rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy based on pretreatment imaging. Ann Surg Oncol. 2014;21:189–196.

15. Ishihara S, Kawai K, Tanaka T, et al. Oncological outcomes of lateral pelvic lymph node metastasis in rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy. Dis Colon Rectum. 2017;60:469–476.

16. Malakorn S, Ouchi A, Sammour T, Bednarski BK, Chang GJ. Robotic lateral pelvic lymph node dissection after neoadjuvant chemoradiation: view from the West. Dis Colon Rectum. 2018;61:1119–1120.

17. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol. 2010;17:1471–4.

18. Ogura A, Konishi T, Cunningham C, et al; Lateral Node Study Consortium. Neoadjuvant (chemo)radiotherapy with total mesorectal excision only is not sufficient to prevent lateral local recurrence in enlarged nodes: results of the multicenter lateral node study of patients with low cT3/4 rectal cancer. J Clin Oncol. 2019;37:33–43.

19. Kim MJ, Chan Park S, Kim TH, et al. Is lateral pelvic node dissection necessary after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer patients with initially suspected lateral pelvic node? Surgery. 2016;160:366–376.

20. Oh HK, Kang SB, Lee SM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy affects the indications for lateral pelvic node dissection in mid/low rectal cancer with clinically suspected lateral node involvement: a multicenter retrospective cohort study. Ann Surg Oncol. 2014;21:2280–2287.

21. Ogawa S, Hida J, Ike H, et al. Selection of lymph node-positive cases based on perirectal and lateral pelvic lymph nodes using magnetic resonance imaging: study of the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum. Ann Surg Oncol.

2016;23:1187–1194.

22. Akiyoshi T, Matsueda K, Hiratsuka M, et al. Indications for lateral pelvic lymph node dissection based on magnetic resonance imaging before and after preoperative chemoradiotherapy in patients with advanced low-rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22(suppl 3):S614–S620.

23. Ishihara S, Kanemitsu Y, Murono K, et al. Oncological benefit of lateral pelvic lymph node dissection for rectal cancer treated without preoperative chemoradiotherapy: a multicenter retrospective study using propensity score analysis. Int J Colorectal

Dis. 2016;31:1315–1321.

24. Ogura A, Akiyoshi T, Nagasaki T, et al. Feasibility of laparoscopic total mesorectal excision with extended lateral pelvic lymph node dissection for advanced lower rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy. World J Surg. 2017;41:868–875.

25. Kim TH, Jeong SY, Choi DH, et al. Lateral lymph node metastasis is a major cause of locoregional recurrence in rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy and curative resection. Ann Surg Oncol. 2008;15:729–737.

26. Fujita S, Akasu T, Mizusawa J, et al; Colorectal Cancer Study Group of Japan Clinical Oncology Group. Postoperative morbidity and mortality after mesorectal excision with and without lateral lymph node dissection for clinical stage II or stage III lower rectal cancer (JCOG0212): results from a multicentre, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2012;13:616–621.