Lorlatinib疗效与ALK耐药突变的关系
Lorlatinib疗效与ALK耐药突变的关系
去年AACR上的一项研究，最近publication online
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4562/presentation/11126
研究目的：
lorlatinib是强效的、能穿越血脑屏障的第三代AKL/ROS1抑制剂，并且在包括接受过ALKTKI治疗后失败的ALK+NSCLC患者在内的临床上证明了疗效（EXP 2-5）。目前还没有明确决定对lorlatinib应答的分子特征，但临床前模型提示ALK耐药突变可能是预测先前经治患者缓解的标志物。
患者及方法：
收集了lorlatinib的2期临床的198名患者基线状态的血浆和肿瘤组织样本，分别用Guardant360和NGS分析cfDNA及组织样本中ALK突变，随后评估ORR、DOR以及PFS与ALK突变状态的相关性。
结果：
1 近1/4患者经血液或组织活检携带ALK突变
EXP2-5的198名ALK+患者中有189人检测血样样本的基线状态基因型。24%(45/189)在cfDNA中检测出携带≥1种ALK突变，另外21%(40/189)无法检测cfDNA。
在191份组织样本中，不管是存样还是新取样，85%(164/191)可以NGS分析，24%(40/164) 携带≥1种ALK突变。而在98份新取样中，78%(76/98)可以进行NGS分析，其中47%(36/76) 携带≥1种ALK突变。
EXP2-5中检测出多类ALK突变，在检测cfDNA后得到的ALK突变中，最常见的是G1202R/del (42%)、L1196M(24%)、F1174X(24%)、G1269A(18%)和I1171X (11%)；而在组织检测得到的ALK突变中，最常见的G1202R/del (40%)、F1174X (20%)、I1171X (13%)和 G1269A (13%)，不管是存样还是新取样组织，其突变谱及频率都相似。这些单突变类型在临床前模型中都对lorlatinib敏感。
需要指出的是，突变谱及频率差异依赖于先前接受的ALK TKI治疗药物。对于EXP2和EXP3A这两组先前接受crizotinib治疗的患者，最常见的突变是G1269A、F1174X和L1196M。相反，在先前接受≥1种2代TKI治疗的EXP3B-EXP5中，最主要的ALK突变形式是G1202R/del，占了cfDNA和组织检测的53%和55%。
两种检测的一致性：用新取肿瘤样本的ALK突变状态作为参照， EXP2-5中检测cfDNA的ALK突变的敏感性是61%(19/31; 95% CI 44%-76%),也就是假阴性率31%；对于新取样中最常见的几个突变，敏感性范围从I1171X的50%到G1296A的80%。对于任意ALK突变，血液活检的特异性82%(31/38; 95% CI 67%-91%)。因此血液活检和组织活检的一致度73%(50/69; 95% CI 61%-82%)，κ检验常数0.44(95% CI 0.22-0.65)。
2 临床结果分析 之前报导了中位随访时间近7个月后的结果：
这里基于先前治疗种类及ALK突变类型更新并呈现了中位随访16.6 mo[95% CI, 15.2-17.0 mo]后的疗效结果：在对crizotinib耐药的患者中，lorlatinib在携带和不携带ALK突变的患者中疗效接近。但是在经≥1种2代ALK TKI治疗后失败的患者种，携带ALK突变患者的ORR更高：血液活检下62% vs 32%，组织检测下69% vs 27%。PFS方面，血液活检下患者是否携带ALK突变PFS比较接近：7.3 mo v 5.5 mo, hazard ratio 0.81；而组织检测下携带ALK突变的患者的PFS更长：11.0 mo v 5.4 mo, hazard ratio 0.47。下文详细剖析：
2.1 Crizotinib治疗后：
在EXP2和EXP3A中的59名先前接受了crizotinib治疗的患者中ORR 73%(95% CI, 60% to 84%)。DOR和PFS分别NR (95% CI, 8.4 mo to NR) 和11.1 months (95% CI, 8.2 mo to NR)。
血液活检结果中分别19%(11/59)和77%(44/59)的患者携带及不携带ALK突变，其对应的ORR分别73%和75%。
组织活检的结果与之类似，ALK突变阳性及阴性患者的ORR分别73%和74%。
另外在血液活检出携带及携带ALK突变的患者的PFS分别NR (95% CI 1.7 mo-NR)和12.5 mo (95% CI 8.2 mo-NR)(图C)。组织活检的结果与之相似(图D)。
DOR的结果也是与ALK是否突变无关。
可见在先前只接受过crizotinib这一种ALK TKI治疗的患者中，lorlatinib的高缓解率与是否携带ALK突变无关的。
2.2 2代ALK TKI治疗后
在EXP 3B-EXP 5中先前接受≥1种2代ALK TKI治疗的139名患者中，ORR 40% (95% CI 32%-49%)。DOR和PFS分别 was 7.1 mo(95% CI 5.6 mo-24.4 mo) 和6.9 mo (95% CI 5.4 mo-8.2 mo)。
血液活检下26%（34/139）携带ALK突变而71%(94/139)不携带。与经crizotinib治疗不同，lorlatinib在2代ALK TKI治疗过的患者中的缓解率因ALK突变状态而有差异。突变阳性患者的ORR 69%而阴性的只有32%。
组织活检的结果分布也相似，携带及未携带突变的患者的ORR分别69%和27%。
只考虑新取样的患者中，结果也是类似：突变阳性和阴性患者ORR分别69%%和31%。
在血液活检的样本中，PFS并没有因ALK突变状态有差异，突变阳性组和阴性组分别7.3 mo (95% CI 4.1-13.1 mo)和 5.5 mo (95% CI 4.1 - 8.2 mo) (HR 0.81; 95% CI 0.50- 1.31)，DOR的结果也是在两部分群体中没有差异。
相反，组织活检确认的突变携带者和未携带者的PFS及DOR有显著差异。PFS 分别11.0 mo (95% CI, 6.9 mo-NR)和5.4 mo (95% CI 3.9 mo-6.9 mo) (HR 0.47; 95% CI 0.27 to 0.83)；DOR分别24.4mo和4.3mo（上表）。
如果进一步限定在新取样的患者中，差异更加明显，PFS分别11.0 mo (95% CI 6.9 mo-25.6 mo)和4.0 mo (95% CI 2.6 mo-5.5 mo) (HR 0.20; 95% CI 0.10-0.40)。
至少这些结果表明对于接受过2代ALK TKI治疗的患者，组织活检更精确的鉴定出能够从lorlatinib治疗中持久获益的ALK突变患者。
2.3 突变的种类及数目与疗效的关系
EXP2-5中几个自常见的突变的缓解率42%-89%。最为最常见突变，G1202R/del对1代和2代ALK TKI都有抗性，lorlatinib对该突变有着高疗效，ORR、DOR和PFS分别57%、7.0mo和8.2mo。
在检测到的携带ALK突变的患者中，近1/3携带了≥1个ALK突变，这种负荷突变，可能会影响lorlatinib的疗效。比较了EXP3B-5中携带了1个ALK突变和＞1个ALK突变患者的疗效，ORR和DOR都是前者占优，分别75% vs 56%和24.4mo vs 6.1mo。也就是说在经历≥1种2代ALK TKI治疗失败的患者种，ALK突变的数目会影响lorlatinib的疗效，但是这个结论还是需要大样本研究进一步的验证。
结论：
在先前接受过≥1种2代ALK TKI治疗失败后，相比未携带ALK突变的患者，lorlatinib在携带ALK突变的患者中显示了更强的疗效。因此2代TKI治疗失败后的ALK突变可能鉴定出更可能从lorlatinib治疗获益的患者。
但是该研究也有几点局限：1）虽然样本覆盖了近200患者，但是ALK突变的多样性和治疗线程数的差异产生的亚组样本较小；2）本研究原则上要求基线取新鲜样本，但是考虑到实际操作以及安全性，结果只有51%的患者用了新鲜的组织样本，剩下49%在治疗过程中收集存样，在一定程度上削弱了突变与疗效的相关性；3）不管是组织活检还是血液活检，只聚焦于ALK突变，没有涉及其它可能的biomarker。
最后引用下PI的原话：