蛋白降解专辑：洞悉技术突破、创业热点与资本布局

千禧年之际，人类基因组计划帮助人类系统性地发现了大量药物靶点。根据《人类蛋白质图谱》，5068 种蛋白质与疾病有已知关联。然而，在这五千多种蛋白质中，有 3131 种因为不能被小分子药物和蛋白药物所调控，被认为是 “不可成药” 的靶点。剩下 1937 种潜在的药物靶点，其中 672 种已经被证明为靶点并被当前已获批准的药物所充分利用。除去可能不能成功的靶点，据粗略推算，在目前技术条件下有希望且有价值被开发出药物的靶点可能已经不足 200 个。

随着 “可成药” 靶点逐渐被挖掘，小分子药物的开发走到了瓶颈。人们亟需全新的技术来靶向传统被认为 “不可成药” 的靶点，为制药行业打开新的大门。蛋白降解就是其中一种备受瞩目的新技术，而 PROTACs 又是蛋白降解技术中最受创业者和投资者关注的一种。

PROTACs 脱胎于 2004 年获诺贝尔化学奖的一项发现。它一端是靶向目标靶蛋白的配体，另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体，再通过一定长度的 linker 连接，利用泛素 - 蛋白酶体系统对蛋白质进行特异性的降解。对于制药行业而言，PROTACs 最有意义的特性在于 “捕获” 蛋白质时不受蛋白质上的活性位点的限制，因此在理论上可以靶向传统被认为“不可成药的靶点”。

图丨 PROTAC 的作用过程。（来源：Nature）

经历将近 20 年的发展，这一领域涌现出一系列的创业公司，也有多款 PROTACs 药物进入了临床 I 期。各公司已公布的研发管线绝大多数围绕着肿瘤和神经退行性疾病来展开，尤其是实体瘤。在行业内，Arvinas 是最受瞩目的一家公司，也是 PROTACs 领域内第一个上市的初创公司，其创始人是 PROTACs 领域内的知名科学家 Craig Crews。它的明星产品是 ARV-110 和 ARV-471，前者用于治疗去势抵抗性前列腺癌，后者用于治疗乳腺癌，目前都处在 I 期临床试验阶段，这两款药物均已公布了较为乐观的临床 I 期结果。

得益于近年来蛋白降解领域的底层技术屡获突破，步入 2020 年，PROTACs 领域内融资事件非常频繁。Kymera Therapeutics 于 3 月 12 日完成 1.02 亿美元的 C 轮融资；Nurix Therapeutics 也于 3 月 12 日完成 1.2 亿美元的融资；Vividion Therapeutics 于 5 月 7 日完成 8200 美元的 B 轮融资；Monte Rosa Therapeutics 于 5 月 26 日完成 3250 万美元的 A 轮融资；最大的一笔来自 C4 Therapeutics， 这家公司和 Arvinas 一样拥有一位“科学家创始人”——James Bradner，它于 6 月 16 日宣布完成 1.7 亿美元的融资。此外，一家基于 PROTACs 的衍生技术——LYTAC 的初创公司，Lycia Therapeutics，也于 6 月 9 日宣布获得了一笔 5000 万美元的融资，距离其上一轮 2540 万美元的融资仅仅过了三个月。

不过，PROTACs 仍有一些难点亟待解决。

首先，目前的研究基本都围绕着已被验证的靶点展开，比如清华药学院饶燏课题组长期研究的 BTK 降解剂项目。如何真正实现靶向 “不可成药” 靶点，还需要更多的努力。

其次，在人体内 600 多种 E3 泛素连接酶中，能应用到 PROTACs 中的非常少，为了进一步扩大 PROTACs 的应用范围，需要寻找更多合适可用的配体。

最后，这种药物还需要理性的设计。PROTACs 普遍存在分子量大、水溶性差的问题，因此过膜性和口服吸收较差，这种特点是导致第一代 PROTAC 遭遇失败的原因，也是目前许多初创公司集中攻克的重点。据 Lycia Therapeutics 首席科学家介绍，该公司主要研发的 LYTAC 分子量更小，因此比 PROTACs 更具有灵活性；此外，也有一些公司开始利用 AI 来辅助 PROTACs 药物的理性设计，如国内将 AI 与生物物理相结合、专注大分子药物开发的初创公司 “星亢原” 等。

随着科学家和创业者们不断向前探索，相信以上难点定能被一一攻克。

站在科研、创业和资本 “全面开花” 的一年，生辉推出了蛋白降解专辑。我们持续围绕蛋白降解相关的技术、公司和资本布局，对谈走在科研前沿的专家学者，探查最具有技术突破力和商业持久力的公司。