盆腔侧方淋巴结大小预测直肠癌转移及预后的意义
原文：Lee Dongha,Matsuda Takeru,Yamashita Kimihiro et al. Significance of Lateral Pelvic Lymph Node Size in Predicting Metastasis and Prognosis in Rectal Cancer.[J] .Anticancer Res., 2019, 39: 993-998.
翻译：徐贤绸（温州医科大学附属平阳人民医院胃肠外科）
校对：孙凌宇（哈尔滨医科大学附属第四医院）
摘要
目的：评估盆腔侧方淋巴结(lateral pelvic lymph node, LLN)的大小预测术前放化疗后直肠癌手术后病理转移及预后的临床意义。
患者及方法：52例术前CRT后行根治性手术的直肠癌患者。15例仅行全直肠系膜切除术(TME)，另37例临床LLN转移者行TME联合LLN清扫。
结果：37位患者清扫出270颗LLN，其中有6人(16.2%)、7枚(2.6%)淋巴结报告病理转移。CRT前后淋巴结短轴直径cut-off 值分别为7.0mm和6.0mm，LLN小于7.0mm的患者术后5年无复发生存率明显高于LLN大于7.0mm的患者(85.7% Vs 56.8%，p=0.038)。
结论：CRT前LLN的短径7.0mm应是最佳的预测病理性转移和预后的临界值。
术前放化疗(CRT)后全直肠系膜切除术(TME)是西方国家治疗局部进展期低位直肠癌的标准方法，因其局部复发率小于10%(1-3)。然而，由于缺乏相应数据，这种联合治疗方式对于盆腔侧方淋巴结(LLN)病理性转移的直肠癌患者是否有效尚不清楚。在日本，这类患者通常行TME联合LLN清扫(LLN dissection，LLND)，以提高局部治疗效果和总生存率。事实上，日本大肠癌研究会治疗指南推荐腹膜反折以下的局部进展期低位直肠癌患者行双侧LLND(4)。在日本以往的研究中，接受LLND的直肠癌患者中，约15%的患者发现LLN病理阳性转移(5-8)。直肠癌伴LLN转移的患者行TME联合双侧LLND后的肿瘤学预后不佳 (9-11)。
鉴于这样的结果，术前CRT后行TME联合LLND似乎是一种可行和有效的方法，至少对于临床LLN阳性的直肠癌患者是如此。我们对这类患者在术前CRT后进行了选择性LLND治疗，显示这种方案有良好的治疗效果(12)。我们的方案是仅对治疗前影像学提示临床LLN阳性患者行LLND，临床LLN阴性的患者术前CRT后仅行TME。我们行LLND的标准包括在计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)上出现短轴直径≥8mm的LLN，或在治疗前的正电子发射断层图像（PET）上显示一个高强度亮点。然而，术前CT或MRI预测LLN转移的大小标准已有多个不同的报道，我们的标准是否合理还有待进一步证实。
本研究旨在观察切除的LLN标本大小与其最后证实的病理转移状态之间的关系。本研究的目的在于评价我们的大小标准的合理性和临床意义，并通过ROC曲线分析确定LLN大小的最佳临界值。
病人与方法
研究对象：本研究包含2005年11月至2017年9月间52例局部进展期直肠癌患者，均于术前CRT后行根治性手术。在52例患者中，15例LLN临床阴性者只行TME(TME组)，其余37例临床LLN阳性者行TME联合LLND(TME联合LLND组)。对研究资料进行回顾性分析。中位随访时间为45.0(范围：6.0~151.0)个月。肿瘤分期依据第七版美国癌症联合委员会的分类指南(13)。术后并发症的判定根据扩展的Claimen-Dindo手术并发症分类法（14）。
本回顾性研究得到了神户大学医学研究生院机构审查委员会和伦理委员会的批准(批准文号：180267).
治疗方案：我们对局部进展期低位直肠癌的治疗方案以往已有描述(12)。术前CRT包括45 Gy总剂量的放疗和口服5-氟尿嘧啶为基础的化疗。放疗5周内分25次执行，照射靶区包括骨盆外侧区。
放疗的第一天即开始化疗。优福定(200 mg/m2/d)和亚叶酸钙(75 mg/d)口服28天。CRT完成后4~6周再次进行影像学检查。CRT后主动脉旁淋巴结转移或远处器官转移者，即无根治手术指征。
手术于CRT结束后6~8周施行。TME在开放或腹腔镜下施行。LLND仅对治疗前影像学提示有LLN阳性的患者施行。在CT或MRI上LLN短轴直径 ≥8mm或在PET图像上显示出高强度点（无论淋巴结在CRT后是否有缩小），以及CRT后CT或MRI图像LLN有增大者，均认为是临床转移阳性。LLND仅在LLN临床阳性的一侧进行，以髂内和闭孔区清扫为标准的LLND。怀疑双侧LLN转移时，行双侧LLND。腹股沟淋巴结清扫遵循同样的原则。
LLN大小临界值的确定 CRT前后经CT或MRI图像测量每个LLN的短轴直径。所有切除的LLN标本都进行组织学检查以明确病理状态。通过ROC曲线分析确定CRT前后用以预测病理转移的LLN大小的临界值。
随访 肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)和糖类抗原19-9在前3年每3个月检测一次，此后每6个月检测一次。CT和腹部超声每6个月检查一次。结肠镜检查每12个月一次。盆腔内复发定义为局部复发，盆腔外任何复发定义为远距离复发。
统计分析 使用JMP®软件11(SAS Institute Inc.，Cary，NC，USA)进行统计分析。连续变量表示为中位数(范围)。术后存活时间采用Kaplan-Meier法，单因素生存率比较采用long-rank检验。单变量分析中p值小于0.15的变量进一步用Cox比例风险模型进行多因素分析。p值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
本研究的患者和肿瘤特征见表I。年龄、性别、临床分期、新辅助治疗后病理(YP)TNM分期、治疗前CEA水平、组织学类型及辅助化疗率组间比较无显着性差异(P>0.05)。TME联合LLND组37例LLND患者中，6例(16.2%)病理诊断为LLN阳性。
手术和肿瘤学预后如表II所示。联合LLND时，手术时间明显延长，术中出血量明显增加(P<0.05) (p=0.015， p=0.053)。
两组术后并发症发生率无显着性差异(P=0.743)。TME联合LLND组有9例局部复发，TME组无一例发生局部复发 (17.3%vs0%，p=0.066)。TME联合LLND组10例(27.0%)发生远处转移，TME组2例(13.3%)发生远处转移(p=0.479)。
37例患者手术切除的270枚LLN中，仅有7枚(2.6%)显示有病理转移。无病理性转移的LLN，CRT前短径中位值为4.7mm(范围2.0~15.6mm)，有病理转移的LLN为11.5mm(范围5.2-30.1mm)(p<0.001)(图1)。CRT后，无病理转移的LLN短径中位值为4.0mm(范围1.7-9.8mm)，有病理转移的LLN中位值为11.5 mm(5.8-20.7mm)(p<0.001)。无论是CRT前后，有病理转移的LLN的短径明显大于无病理转移的LLN。
CRT前后每个病人预测淋巴结状态的ROC曲线如图2所示。CRT前后曲线下面积(AUC)分别为0.92和0.97。基于ROC曲线分析表明，LLN在CRT前、后短轴直径的临界值分别为7.0mm和6.0mm。敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值在CRT前分别为85.7%、84.0%、12.5%和99.5%，CRT后分别为100%、87.8%、17.9%和100%。
LLN<7.0mm患者(n=13)5年无复发生存率明显优于LLN ≥7.0mm患者(n=39)(85.7%vs56.8%，p=0.038)(图3)。LLN<7.0mm的患者5年总生存率也明显优于LLN≥7.0mm的患者(100%vs84.1%，p=0.098)。
讨论
最近，日本临床肿瘤学组(JCOG)报告了一项多中心、随机、对照试验(JCOG 0212)的结果。该试验旨在确认Ⅱ/Ⅲ期低位直肠癌TME与TME联合LLND相比的非劣效性(15)。在JCOG 0212试验中，TME联合LLND组的OS和RFS率明显高于单纯TME组。因此，TME联合LLND仍然是日本局部晚期低位直肠癌的标准治疗方法。然而，把LLN的大小作为预测病理转移方法的研究还是很少。Ishibe等人报道设临界值为10毫米(AUC=0.79，敏感性为43.8%，特异性为98.5%）时，有助于避免不必要的LLND(16)。Akiyoshi等报道，在CRT前短径8.0mm是最佳临界值(AUC=0.86，灵敏度=68%，特异性=85%)(17)。我们CRT前标准为7.0mm，看似比以往的标准更严苛，但由于我们的研究显示出更好的AUC值、敏感性和特异性（AUC=0.92，敏感性=85.7%，特异性=84.0%），因此似乎更合适。另外，在本研究中，LLN<7.0mm的患者5年RFS明显优于LLN≥7.0mm的患者(85.7%vs56.8%，p=0.038)。而Akiyoshi等人没有发现RFS和他们确定的CRT前8.0mm的临界值有明显相关性(p=0.2291)。但在本研究中，CRT前LLN<7.0mm患者的5年OS也优于LNS≥7.0mm患者(p=0.098)。因此，与以往推荐的相比，我们提出的CRT前7.0mm临界的新标准可能更有效、更精确地预测LLN的病理转移。
一些研究者也提议使用磁共振（MRI）来确定临界值(15, 16)。功能性MRI用于定量预测直肠癌治疗反应也有报道(18)。在我们的研究中，我们主要使用CT作为LLN转移的评估工具，因为它可以用比MRI更薄的扫描层面来评估淋巴结的大小。本研究中CT诊断LLN转移的敏感性为85.7%，特异性为84.0%，并不优于既往用MRI预测的研究报道。我们的研究也用PET检查来预测LLN的转移状态。2例LLNs<7.0mm的患者由于PET呈阳性聚积而接受LLND，但均未发现病理阳性转移。虽然CT似乎是诊断病理阳性LLN最有效的工具，我们仍然建议对CT、MRI和PET的结果进行综合评估。
现在仍难单凭大小来预测LLN的微转移。Yamaoka等人报道即便没有接受过术前CRT，仍有2.3%的LLN短轴直径≤3.0mm的患者有病理转移(19)。而Brown等人和Park等人报道认为MRI不能检出小于3.0mm的LLN。在本研究中，单纯TME治疗组未见局部复发，提示仅仅CRT或可控制<7.0 mm LLN中可能的微转移。
一些研究者报告说LLN在CRT后有缩小。Yamaoka等人报道CRT后用于判断转移的LLN大小的临界值变小，这与我们的结果一致 (19)。实际上，本研究中大多数LLN在CRT后缩小。只有1例在CRT后显示一颗LLN增大(CRT前5.2mm，后12.4mm)，且这颗淋巴结在呈病理阳性转移。Oh等报道称，如果把体积缩小作为LLN对CRT的反应，CRT后LLN不变的患者，其淋巴结转移率明显高于有反应的患者(61%vs 0%；p<0.0001)(22)。因此，我们建议如果CRT后LLN增大，即使在CRT前LLN的短径小于7.0mm，也应行LLND。
本研究仍有一些明显的局限。首先，这是一项单中心的回顾性研究。其次，我们的研究对象中诊断为淋巴结病理转移的很少。然而，我们相信，是由于术前治疗的有效性才显著地降低了术后转移性LLN的数量。后续需要包含更多未行术前CRT的侧方淋巴结清扫患者的研究来确认我们的结果。
总之，本研究预测低位直肠癌淋巴结病理转移的最佳临界值分别为CRT前7.0 mm、CRT后6.0 mm。LLN的大小似乎也可以预测肿瘤学预后。在联合治疗的患者中，该大小标准可能有助于选择出CRT后可从LLND中获益的患者。
参考文献：
1 Georgiou P, Tan E, Gouvas N, Antoniou A, Brown G, Nicholls RJ and Tekkis P: Extended lymphadenectomy versus conventional surgery for rectal cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 10: 1053-1062, 2009.
2 Kusters M, Beets GL, van de Velde CJ, Beets-Tan RG, Marijnen CA, Rutten HJ, Putter H and Moriya Y: A comparison between the treatment of low rectal cancer in Japan and the Netherlands,focusing on the patterns of local recurrence. Ann Surg 249: 229-235, 2009.
3 Tanaka S and Mori T: Letter: Radiological findings do not support lateral residual tumour as a major cause of local recurrence of rectal cancer (Br J Surg 2006; 93: 113-119). Br J Surg 93: 506-507; author reply 507, 2006.
4 Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y, Tanaka S, Ito Y, Ajioka Y,Hamaguchi T, Hyodo I, Igarashi M, Ishida H, Ishiguro M,Kanemitsu Y, Kokudo N, Muro K, Ochiai A, Oguchi M, Ohkura Y, Saito Y, Sakai Y, Ueno H, Yoshino T, Fujimori T, Koinuma N, Morita T, Nishimura G, Sakata Y, Takahashi K, Takiuchi H,Tsuruta O, Yamaguchi T, Yoshida M, Yamaguchi N, Kotake K and Sugihara K: Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol 17: 1-29, 2012.
5 Akiyoshi T, Watanabe T, Miyata S, Kotake K, Muto T and Sugihara K: Results of a Japanese nationwide multi-institutional study on lateral pelvic lymph node metastasis in low rectal cancer:is it regional or distant disease? Ann Surg 255: 1129-1134, 2012.
6 Kobayashi H, Mochizuki H, Kato T, Mori T, Kameoka S,Shirouzu K and Sugihara K: Outcomes of surgery alone for lower rectal cancer with and without pelvic sidewall dissection.Dis Colon Rectum 52: 567-576, 2009.
7 Ueno M, Oya M, Azekura K, Yamaguchi T and Muto T:Incidence and prognostic significance of lateral lymph node metastasis in patients with advanced low rectal cancer. Br J Surg92: 756-763, 2005.
8 Ueno H, Mochizuki H, Hashiguchi Y, Ishiguro M, Miyoshi M, Kajiwara Y, Sato T, Shimazaki H and Hase K: Potential prognostic benefit of lateral pelvic node dissection for rectal cancer located below the peritoneal reflection. Ann Surg 245: 80-87, 2007.
9 Fujita S, Akasu T, Mizusawa J, Saito N, Kinugasa Y, Kanemitsu Y, Ohue M, Fujii S, Shiozawa M, Yamaguchi T and Moriya Y:Postoperative morbidity and mortality after mesorectal excision with and without lateral lymph node dissection for clinical stage II or stage III lower rectal cancer (JCOG0212): Results from a multicentre, randomised controlled, non-inferiority trial. Lancet Oncol 13: 616-621, 2012.
10 Morikawa E, Yasutomi M, Shindou K, Matsuda T, Mori N, HidaJ, Kubo R, Kitaoka M, Nakamura M, Fujimoto K, Inufusa H,Hatta M and Izumoto G: Distribution of metastatic lymph nodes in colorectal cancer by the modified clearing method. Dis Colon Rectum 37: 219-223, 1994.
11 Nagawa H, Muto T, Sunouchi K, Higuchi Y, Tsurita G,Watanabe T and Sawada T: Randomized, controlled trial of lateral node dissection vs. nerve-preserving resection in patients with rectal cancer after preoperative radiotherapy. Dis ColonRectum 44: 1274-1280, 2001.
12 Matsuda T, Sumi Y, Yamashita K, Hasegawa H, Yamamoto M,Matsuda Y, Kanaji S, Ohikiri T, Nakamura T, Suzuki S and Kakeji Y: Outcomes and prognostic factors of selective lateral pelvic lymph node dissection with preoperative chemo-radiotherapy for locally advanced rectal cancer. Int J Colorectal Dis 33: 367-374, 2018.
13 Edge SB and Compton CC: The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol 17: 1471-1474, 2010.
14 Katayama H, Kurokawa Y, Nakamura K, Ito H, Kanemitsu Y, Masuda N, Tsubosa Y, Satoh T, Yokomizo A, Fukuda H and Sasako M: Extended Clavien–Dindo classification of surgical complications: Japan Clinical Oncology Group postoperative complications criteria. Surg Today 46: 668-685, 2016.
15 Fujita S, Mizusawa J, Kanemitsu Y, Ito M, Kinugasa Y, Komori K,Ohue M, Ota M, Akazai Y, Shiozawa M, Yamaguchi T, Bandou H,Katsumata K, Murata K, Akagi Y, Takiguchi N, Saida Y, NakamuraK, Fukuda H, Akasu T and Moriya Y: Mesorectal excision with or without lateral lymph node dissection for clinical stage II/III lower
rectal cancer (JCOG0212): A multicenter, randomized controlled, noninferiority trial. Ann Surg 266: 201-207, 2017.
16 Ishibe A, Ota M, Watanabe J, Suwa Y, Suzuki S, Kanazawa A,Watanabe K, Ichikawa Y, Kunisaki C and Endo I: Prediction of lateral pelvic lymph-node metastasis in low rectal cancer by magnetic resonance imaging. World J Surg 40: 995-1001, 2016.
17 Akiyoshi T, Matsueda K, Hiratsuka M, Unno T, Nagata J,Nagasaki T, Konishi T, Fujimoto Y, Nagayama S, Fukunaga Yand Ueno M: Indications for lateral pelvic lymph node dissection based on magnetic resonance imaging before and after preoperative chemoradiotherapy in patients with advanced low-rectal cancer. Ann Surg Oncol 22(Suppl 3): S614-620, 2015.
18 Pham TT, Liney GP, Wong K and Barton MB: Functional MRI for quantitative treatment response prediction in locally advanced rectal cancer. Br J Radiol 90: 20151078, 2017.
19 Yamaoka Y, Kinugasa Y, Shiomi A, Yamaguchi T, Kagawa H,Yamakawa Y, Numata M and Furutani A: Preoperative chemoradiotherapy changes the size criterion for predicting lateral lymph node metastasis in lower rectal cancer. Int JColorectal Dis 32: 1631-1637, 2017.
20 Brown G, Richards CJ, Bourne MW, Newcombe RG, Radcliffe AG, Dallimore NS and Williams GT: Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison.Radiology 227: 371-377, 2003.
21 Park JS, Jang YJ, Choi GS, Park SY, Kim HJ, Kang H and Cho SH: Accuracy of preoperative MRI in predicting pathology stage in rectal cancers: node-for-node matched histopathology validation of MRI features. Dis Colon Rectum 57: 32-38, 2014.
22 Oh HK, Kang SB, Lee SM, Lee SY, Ihn MH, Kim DW, Park JH, Kim YH, Lee KH, Kim JS, Kim JW, Kim JH, Chang TY, Park SC, Sohn DK, Oh JH, Park JW, Ryoo SB, Jeong SY and Park KJ:Neoadjuvant chemoradiotherapy affects the indications for lateral pelvic node dissection in mid/low rectal cancer with clinically suspected lateral node involvement: A multicenter retrospective cohort study. Ann Surg Oncol 21: 2280-2287, 2014.