赵军教授：双免疫突破胸膜间皮瘤十余年治疗困境，首次纳入CSCO ICIs指南！
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）双免疫方案写入中国临床肿瘤学会（CSCO）《免疫检查点抑制剂（ICIs）临床应用指南（2021）》，赵军教授解读更新要点！
恶性胸膜间皮瘤是一种罕见的但侵袭性很强的癌症。大多数患者发现时已经是晚期或发生转移，预后通常较差。近日，2021年CSCO指南会在北京以线上线下相结合的方式召开。在《免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021）》中，新增“胸膜间皮瘤”内容。我们特邀北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任赵军教授对指南更新及胸膜间皮瘤的诊疗现状进行分析。
恶性程度高，石棉是“罪魁祸首”
“在先前未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者中，中位生存期不到1年，5年生存率约为10%。患者初诊时多为晚期，治疗困难，疗效欠佳，治愈病例罕见。”赵军教授介绍，胸膜间皮瘤是一种罕见肿瘤，它的发病率并不高，在我国，每年大约有3000新发病例。
胸膜间皮瘤主要发病人群为暴露于石棉的老年男性，他们常于暴露在石棉环境后的20～40年后发病。“石棉以及一些建筑材料含有微小颗粒，这些微小颗粒在空气中无法被看到，可以随着空气吸入到人们体内，是胸膜间皮瘤发生的一个危险因素。在有石棉矿的地区，比如澳洲，胸膜间皮瘤的发病率较高。”
因此，赵军教授强调，在日常生活中，要尽量避免石棉的接触，建筑材料尽量减少石棉的使用，以降低胸膜间皮瘤的发生风险 。
免疫治疗打破治疗手段匮乏现状
胸膜间皮瘤主要长在胸膜腔，呈浸润性生长，因此很难通过手术达到根治。胸膜间皮瘤分为三种亚型，包括上皮型、肉瘤型和混合型。其中上皮型对化疗敏感度更高，肉瘤型预后较差。
胸膜间皮瘤传统的治疗方式主要包括手术、化疗和放疗。近十几年其治疗进展较为缓慢，而免疫药物的出现打破了胸膜间皮瘤诊疗落后的现状，使患者的生存得到了改善。赵军教授介绍，虽然一直以来有多种新药在恶性胸膜间皮瘤领域进行了研究和尝试，自2003年培美曲塞联合顺铂获批用于胸膜间皮瘤一线治疗后，十余年无新的系统性治疗方案获批。直到CheckMate-743研究的成功，打破了长期以来胸膜间皮瘤患者生存的困境。基于CheckMate-743研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于未经治疗、无法切除的恶性胸膜间皮瘤。
双免疫挑战胸膜间皮瘤，写入CSCO ICIs指南
在《免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021）》中，基于CheckMate-743研究，双免疫疗法应用于恶性胸膜间皮瘤的治疗写入指南。对于非上皮型胸膜间皮瘤患者，一线治疗推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1A类）；上皮型胸膜间皮瘤患者的一线治疗推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2A类）。
表1 CSCO指南治疗推荐
CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，旨在评估与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往未经治疗的恶性胸膜间皮瘤（n=605）患者的治疗效果。“纳入患者超过600例，对于罕见肿瘤来说，是非常可观的数据。”赵军教授说道。 在该临床研究中，303名患者接受每两周一次纳武利尤单抗（3mg/kg）及每六周一次伊匹木单抗（1mg/kg）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，或达到最长治疗时间24个月。
302名患者以21天为周期接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500mg/m2）治疗，持续六个周期，直至出现疾病进展或不可耐受毒性。研究的主要终点为所有随机分组患者的总生存期（OS），关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。探索性终点包括安全性、药代动力学、免疫原性和患者报告结局。“该研究终点选择了OS，这一点非常值得敬佩和认可。一般而言 ，选择OS作为研究终点，难度非常大，获得阳性结果的概率会比较小，对样本需求量大，且增加了随访时间。在这种难度下，CheckMate-743获得了阳性结果，这对临床指导的意义更大。也基于此，CSCO指南进行了更新。”赵军教授介绍到。
PD-1+CTLA-4创造生存奇迹
CheckMate-743研究是目前首个且唯一证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床试验（图1）。
图1 CheckMate-743研究设计及终点
赵军教授介绍，在CheckMate-743研究中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往未经治疗的恶性胸膜间皮瘤患者，显示出持久的生存获益。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的OS达到18.1个月，而化疗组患者的OS为14.1个月，死亡风险降低26%（HR 0.74，P=0.0020）。这意味着纳武利尤单抗+伊匹木单抗的组合给晚期胸膜间皮瘤患者缔造出新的生存高度。双免疫组和化疗组的2年生存率为41% vs 27%。亚组分析显示，双免疫组在大部分特征人群中都能带来OS获益。
组织学类型是恶性胸膜间皮瘤公认的预后因素，而非上皮型通常预后更差。在恶性程度更高的非上皮型胸膜间皮瘤患者中，双免疫组的中位OS较化疗组延长了近10个月，为18.1 vs 8.8个月（HR 0.46）。上皮型胸膜间皮瘤患者对化疗和免疫治疗都有较高的敏感性，双免联合组OS为18.7个月，化疗组OS为16.5个月（HR 0.86）。
也就是说，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的非上皮型和上皮型胸膜间皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮型患者亚组中观察到的获益更大。
此外，在安全性方面，双免疫治疗安全可耐受，大部分不良反应为1-2级。与化疗组相比，双免疫组的3-4级治疗相关不良反应（TRAE）发生率无明显差异，为化疗组32% vs 双免疫组30%。
双免疫先下一城，未来任重道远
“罕见病研究的开展是非常难的，双免疫治疗在胸膜间皮瘤的成功是一个巨大的进步，为胸膜间皮瘤的治疗带来了曙光，但未来我们还有许多有待完善和需要挑战的工作，比如如何将双免疫较好地运用到临床实践中，以及针对免疫耐药的患者下一步如何进行治疗选择，免疫联合靶向治疗是否可以进一步改变胸膜间皮瘤的诊疗现状等等。”赵军教授表示，胸膜间皮瘤需要更多探索，未来任重道远。
CheckMate-743研究揭开了免疫治疗在胸膜间皮瘤领域的“序幕”，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的双免疫治疗方案，为胸膜间皮瘤的一线治疗打开了全新格局。相信随着CSCO指南的更新，会有越来越多胸膜间皮瘤患者从中获益，也会给临床医生带来信心。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任、主任医师、硕导；内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
《中国肺癌杂志》青年编委
《肿瘤防治研究杂志》编委
《中国肿瘤临床杂志》审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research审稿专家
[1]Baas P, Scherpereel A, Nowak A K, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 397(10272): 375-386.7430734.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2021.
*仅供医学专业人士查阅参考
排版编辑：Joanna