产后抑郁症（PPD）是一种围产期发作的重度抑郁症，对产妇的家庭有极大负面影响。PPD的症状影响了美国约13.2%的新晋父母，是怀孕期间和分娩后最常见的并发症之一，可持续数年。患有PPD的产妇未经治疗可能会自杀，对孩子的生长发育产生持久的负面影响，或使她的伴侣也患上抑郁症。
临床研究中发现，神经活性类固醇GABAA受体正异体调节剂（NAS GABAAR PAM）有治疗PPD的效果。布莱沙诺酮（Brexanolone，SAGE-547）是一种NAS GABAAR PAM，它的注射液经美国FDA批准，用于治疗成人PPD患者，但这种药物需要静脉注射，对患者来说仍有不便。
祖拉诺酮（Zuranolone，SAGE-217）的作用机制和药代动力学特征与布莱沙诺酮类似，也是一种NAS GABAAR PAM，但它适合每天一次的口服用药，相比布莱沙诺酮有更好的用药依从性。近期，一项3期、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验发表于《JAMA精神病学》，其比较了祖拉诺酮与安慰剂在成人PPD治疗中的疗效和安全性。试验发现，祖拉诺酮显著减轻了患者的抑郁症状，总体耐受性良好，有望在未来成为布莱沙诺酮的良好替代品。
这项试验的参与者为 18 至 45 岁、产后 6 个月或更短时间内、患有 PPD（从妊娠晚期或分娩后4周开始的重度抑郁症发作）且 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）的得分 ≥ 26 的女性，按1:1的人数比例，随机分组到祖拉诺酮组与安慰剂组，每晚口服给药30mg，持续2周。在第3-45天评估祖拉诺酮组与安慰剂组 HAMD-17 评分从基线开始的变化，用汉密尔顿焦虑量表评估焦虑症状，通过不良事件和临床评估来评估安全性。用药2周后，第15天，与安慰剂组相比，祖拉诺酮组的 HAMD-17 总分比基线显着降低，平均值分别降低13.6分、17.8分。在第3-45天，观察到与安慰剂组相比，所有测量时间点的祖拉诺酮组HAMD-17 评分比基线有更大的降低，在第3天、第45天，降低的平均值分别为2.7分、4.1分。
HAMD-17 的评分项有 50% 以上降低被定义为起效，HAMD-17总得分≤7被定义为缓解。同样，用药2周后，第15天，祖拉诺酮组中起效的患者占72%，安慰剂组的为48%；祖拉诺酮组中缓解的患者占45%，安慰剂组的为23%。在第15天还观察到焦虑和患者的整体功能改善。
祖拉诺酮组常见（≥5%）的不良事件为嗜睡（15%）、头痛（9%）、头晕（8%）、上呼吸道感染（8%）、腹泻（6%）和镇静（5%）。安慰剂组中常见的不良事件是头痛（12%）、嗜睡（11% ）、恶心（8%）、头晕（6%）、呕吐（6%）、梦境异常（6%）和多汗（6% ）。两个组中，大多数治疗中出现的不良事件为轻度或中度。祖拉诺酮组和安慰机组分别有3名患者有严重的不良事件。
在这项随机试验中，祖拉诺酮对PPD女性表现出快速、持续、有临床意义的抗抑郁作用，治疗第3天已显著起效，并且抗抑郁作用持续到第45天。焦虑是PPD常见的合并症，尽管在该试验中观察到相对较高的安慰剂反应，但与安慰剂相比，祖拉诺酮还能持续改善焦虑和整体功能。目前，没有一种单胺类抗抑郁药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非典型抗抑郁药）能对 PPD 起到特异性作用。最近对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗PPD的对照临床试验进行的Meta分析显示，现有证据的尚不确定选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂是否比心理、社会干预更有效，但其比安慰剂起效和缓解的比例更高。尽管通常有起效延迟和未能达到缓解效果的情况，目前PPD的标准药物治疗仍是批准用于治疗重度抑郁症的抗抑郁药物。祖拉诺酮的耐受性良好，没有意识丧失事件或不良事件与治疗/戒断综合征或抑郁症恶化后停药相关的报告。这项临床试验的结果表明，口服 NAS GABAAR PAM 具有治疗PPD的潜力，考虑到 PPD 的流行以及未经治疗的 PPD 可能对母亲、儿童和伴侣产生的负面影响，快速有效地缓解PPD是非常有必要的，而祖拉诺酮正好有这样的潜力，其有望成为治疗产后抑郁症的良好药物。
参考文献：
[1] Deligiannidis KM, Meltzer-Brody S, Gunduz-Bruce H, et al. Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online June 30, 2021. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.1559
