收集了一些对于NC318的评论

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S15是一类属于免疫球蛋白超家族中唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglec)家族的一员，通常表达在免疫系统中除了T细胞以外的其它多数白细胞上。Siglec能够识别并结合哺乳动物细胞表面的唾液酸从而影响免疫细胞的信号通路。多个Siglec家族成员可以帮助免疫细胞区分自我与非我成分，并调控免疫反应。2015年陈列平博士团队用TCAA发现了S15的免疫抑制特性：S15通常表达在TME中有着高度免疫抑制性的肿瘤细胞以及M2型巨噬细胞上。

M2巨噬细胞和肿瘤细胞上的S15似乎通过结合T细胞上的受体(注：还未鉴定出)来抑制T细胞的增殖和功能，从而减弱抗肿瘤免疫效应。有证据显示，S15可能通过与髓系细胞的作用来促进它们的增殖与分化，进一步通过分泌IL-6、IL-1b和TNF-a等促肿瘤或免疫抑制类细胞因子来维持整个TME的免疫抑制。下图显示，不管是M2型巨噬细胞还是肿瘤细胞，只要表达S15，都会引起免疫抑制性TME，促进肿瘤生长。

NC318的作用机制就是通过阻止S15引起的免疫抑制来促进抗肿瘤活性。如下图所示，通过靶向M2巨噬细胞和S15+ 肿瘤，NC318的这种设计可以下调促肿瘤相关的炎症因子、促进T细胞增殖并恢复T细胞功能，从而减少并杀死肿瘤。

在临床前研究中发现S15表达在多类肿瘤的TME中的肿瘤细胞和M2巨噬细胞上，包括了肺癌、卵巢癌和黑色素瘤；相反正常组织中S15的表达极低。分析结果显示，在肿瘤上S15呈现出独特的表达谱并且功能完全独立于PD-L1之外。下图中展示了在200多份NSCLC患者样本中S15相对于PD-L1的表达情况，结果主要鉴定出3类群体：PD-L1- S15-、PD-L1+S15-和PD-L1-S15+，结果提示肿瘤细胞上S15的表达并不和PD-L1重叠。而在右边的图中，相信NC318会给PD-L1-S15+患者带来新的治疗选择，这部分患者通常不会从anti-PD-1/PD-L1治疗中获益。

80mg组的TRAE发生率最高，没有剂量相关性

白癜风可被视作黑素细胞被攻击的自免性皮肤紊乱，之前也有研究发现其在黑色素瘤中与免疫治疗的疗效正相关（https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2464931）：在一项Pembrolizumab治疗黑色素瘤的临床中，67例患者纳入，25%的患者报道有白癜风，ORR 71% 远远高于未发生白癜风的患者的28%（p=0.002）

这是黑色素瘤的情况，作为主要的皮肤不良事件，白癜风发生率高可能是解除免疫抑制的T细胞攻击正常的黑素细胞，说明PD-1/PD-L1信号通路对于保持表皮完整的重要性

而在其他肿瘤中，白癜风发生的概率很低，只有作为个例报道，比如：一个75岁的IV期NSCLC患者（PD-L1 1-24%）接受Nivo的二线治疗后获得PR，值得注意的是这位患者在接受Nivo治疗20mo出现了白癜风症状。

再来看NC318，两例报道 白癜风的都不是黑色素瘤，NSCLC和HCC各1例，在接受3次给药后发生，两例只获得SD，的确免疫系统有活化，但是这种活化也没有转化为缓解也是挺遗憾的。

再来看PK，半衰期1d左右怎么做到q2w的，不知道稳态谷浓度是EC50的多少倍？另外80mg的浓度应该是1.1吧。。。

缓解的2例患者都是NSCLC，都是在第8周，免疫单药开始后多久出现应答？CM017/057中Nivo的TTR 2.1mo，KN001中Pembro的TTR2.8mo，那么S15治疗12周后不出现CR/PR是不是也就基本没戏了？尽管最初PR的患者在32周的时候转为CR，但指望SD在后续转化为PR是不是有点不现实了。另外经人提醒，PR转CR的患者是最低剂量组，是特例？

下面就是转CR的患者，PD-L1 1-50%，之前的研究显示“200多份NSCLC患者样本中S15相对于PD-L1的表达情况，结果主要鉴定出3类群体：PD-L1- S15-、PD-L1+S15-和PD-L1-S15+，结果提示肿瘤细胞上S15的表达并不和PD-L1重叠”，这例是PD-L1+ S15+？S15的表达是不是也和PD-L1一样有异质性或者也是动态表达？

另外洋大V 安迪也质疑在影响评估中，能不能把10mm以内病灶作为可测病灶，正是基于该病灶的消失确认为CR？

第2例获得PR的患者也是PD-L1+，那么S15呢？

总之，期待更严谨设计的Ph2和有更加明确机制的基础研究