Science：CRISPR基因编辑创建尼安德特人式“迷你大脑”，或揭示人类灭绝尼人之谜

尼安德特人（Homo neanderthalensis），简称尼人，是一种20万年前活跃在欧洲地区的古人类，他们从12万年前开始统治着整个欧洲、亚洲西部以及非洲北部，但令人惊讶的是，大约在3.5万年前，尼安德特人的生活范围却开始快速缩小，最终在约3万年前彻底灭绝了。

值得注意的是，距今3.5万年前，正是智人，也就是我们现代人类，来到欧洲的时间。由此我们不难推测——尼安德特人的消失，与智人有脱不开的干系。实际上，许多学者也认为正是智人的到来给尼人带来了灭顶之灾。

相比之下，身体更弱的智人，何以能战胜并灭绝了更强壮的尼安德特人呢？

2021年2月12日，美国加州大学圣地亚哥分校等单位的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 杂志发表了题为：Reintroduction of the archaic variant of NOVA1 in cortical organoids alters neurodevelopment 的研究论文。

研究团队发现了现代人类与尼安德特人和丹尼索瓦人这两种已灭绝古人类存在的一个重要差异基因——NOVA1。通过CRISPR-Cas9基因编辑，将古人类的NOVA1基因版本引入人类多能干细胞，并培养成“大脑类器官”，发现古人类“大脑类器官”的神经发育、细胞增殖、突触连接相关基因的剪接发生了明显改变。

结果表明，在人类和尼安德特人“分开”之后， NOVA1 基因在现代人类中形成了稳定的新版本，这很可能对我们人类这个物种的进化产生功能性影响。

尼安德特人作为一个人种已经灭绝了数万年，但是，他们实际上又“无处不在”，在智人与尼安德特人共同存在的短暂时间里，他们发生了通婚，因此尼安德特人的基因永远的留存在了智人中，DNA研究分析表明，我们现代人类有1%~4%的尼安德特人基因成分。

但是，科学家们对尼安德特人这一已灭绝的古人类的大脑的研究手段却非常有限，往往只能依赖于检测化石头骨的大小和形状，因为大脑这类软组织很难保存数万年之久。

现代人类头骨（左）与尼安德特人头骨（右）

了解尼安德特人等古人类与现代人类的基因差异非常重要，这有助于了解人类的独特之处，尤其是人类大脑的独特之处。

首先，研究团队比较了现代人类、尼安德特人以及丹尼索瓦人的基因组序列，发现了61个现代人类与古人类始终不同的基因。其中一个名为 NOVA1 的基因非常特殊，该基因参与大脑突触或神经连接的形成，其活性发生改变时与神经系统疾病相关。

几乎所有的现代人类都拥有 NOVA1 基因的现代版本，而与古人类不相同，这说明，NOVA1 基因给现代人类进化过程中提供了巨大的优势。

那么问题来了，究竟提供了哪种优势呢？

接下来，研究团队通过CRISPR–Cas9基因编辑技术，将尼安德特人和丹尼索瓦人的 NOVA1 基因形式引入人多能干细胞中，然后将这些人多能干细胞培养成“大脑类器官”，这些类器官是类似于大脑组织的团块，直径约5毫米，这种大脑类器官虽然距离真正的大脑相去甚远，但也可以作为研究大脑的有效模型。

非常明显的是，表达古人类 NOVA1 基因变体的大脑类器官，与现代人类大脑类器官的外形并不相同，现代人类的是光滑的球形，而古人类的类器官则具有粗糙、复杂的表明，并且体积更小，这可能是由于细胞生长和繁殖方式的差异导致的。

类尼安德特人的大脑类器官（左），现代人类的大脑类器官（右）

除了外形上肉眼可见的不同，这两种类器官在分子水平也存在明显差异，研究团队发现古人类大脑类器官与现代人类大脑类器官之间有277个基因活性存在差异，其中有些基因已知会影响神经元发育和连接。这些差异导致古人类大脑类器官含有不同水平的突出蛋白，其神经元被激活的更少。

总的来说，该研究通过通过重新引入在尼安德特人和丹尼索瓦人中发现的 NOVA1 基因的古老版本，并使用人类大脑类器官来评估该古人类基因在神经发育过程中的作用，结果表明，在人类和尼安德特人“分开”之后， NOVA1 基因在现代人类中形成了稳定的新版本，这很可能对我们人类这个物种的进化产生功能性影响。

论文链接：

https://science.sciencemag.org/content/371/6530/eaax2537

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