康方生物披露PD-1/VEGF双抗Ia期临床阶段性数据，有望解决PD-1耐药难题
目前，AK112 已经在澳洲和中国开展 Ia 期临床研究，最初剂量递增阶段的临床研究结果显示，AK112 针对 PD-1 不敏感型实体瘤患者效果良好。值得一提的是，这是全球首个进入临床阶段的 PD-1/VEGF 双特异性抗体。
在有至少经历过一次肿瘤评估并对 PD-1 抑制剂不敏感或接受过 PD-1 抑制剂治疗的 11 例晚期实体瘤患者中， 共有 4 例达到了缓解，客观缓解率（ORR）达到 36%；共 7 例肿瘤缩小且疾病稳定，疾病控制率（DCR）达到 64%，表明 PD-1/VEGF 双抗（AK112）对于 PD-1 抑制剂不敏感或接受过 PD-1 抑制剂治疗的病人而言，有可能成为一剂良药。
图丨康方生物研发管线（来源：公司官网）
VEGF 即血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor），是细胞内刺激血管生成的信号蛋白，具备促进血管新生和再生的功能。VEGF 通过与细胞膜表面的血管内皮生长因子受体（VEGFR，又称酪氨酸激酶受体）结合，通过一系列信号通路传导产生生物学效应最终导致血管生成，而肿瘤的生长也依赖于肿瘤的血管生成。VEGF（VEGFR）靶点抗体通过特异性结合 VEGF（VEGFR），从而抑制下游信号通路，实现抑制血管生成从而达到抗肿瘤的目的。
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是靶向 VEGF 的抗肿瘤药物的典型例子，它是第一个针对 VEGF 靶点的人源化的单克隆抗体，具备高亲和力且特异性地结合 VEGF，达到抑制肿瘤血管增生的作用。2004 年，基因泰克公司的贝伐珠单抗获得 FDA 批准上市，用于转移性结肠癌治疗。
近年来，肿瘤领域联合用药研发热潮愈演愈烈，PD-1 抑制剂与 VEGF 抑制剂已经成为热门的联用方案之一。2018 年刊登在学术期刊 Cancer Research 上的一项研究显示，VEGF 不仅能增加新生血管形成促进肿瘤生长、侵袭和转移，还具有一定的肿瘤免疫抑制作用，而抗 VEGF 与抗 PD-L1 靶向药物在治疗肿瘤时具有协同作用。这项研究使用了一个小细胞肺癌的小鼠模型，发现抗VEGF和抗 PD-L1 靶向药物联合使用比单独使用抗 PD-L1 和抗 VEGF 药物具有更好的效果；在机制上，研究人员发现 VEGF-A 能够增强 T 细胞上抑制性受体 TIM-3 的共表达，表明在对小细胞肺癌病人进行抗 PD-1 靶向治疗过程中 VEGF 发挥了免疫抑制作用。
目前，PD-1 抑制剂与 VEGF 抑制剂的联合疗法已在多个瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中展现出显著的疗效。
例如，信达生物今年 9 月 28 日公布了一项研究成果，其与礼来联合开发的创新药物 PD-1 抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于晚期肝癌一线治疗的一项随机、对照、开放的多中心 III 期临床研究（ORIENT-32）在期中分析达到主要研究终点，成为全球首个达到主要研究终点的 PD-1 抑制剂联合治疗用于晚期肝癌一线治疗的 III 期研究。
此外，复星医药子公司复宏汉霖也开展了重组 PD-1 人源化单抗注射液（HLX10）联合重组抗 VEGF 人源化单抗注射液 HLX04 联合化疗（卡铂-培美曲塞）用于一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的 III 期临床研究，并在今年年初完成了第一例患者的给药。
康方生物方面指出：“鉴于 VEGF 和 PD-1 在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112 作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。”不过，AK112 作为一款处于临床早期的 PD-1/VEGF 双特异性抗体，能否在后期临床试验乃至获批上市后展现出优于抗 VEGF 与抗 PD-1 联合用药的疗效、为肿瘤患者提供多样化的选择，还有待时间和科学的检验。