CSC 2020丨韩雅玲：冠心病抗栓治疗进展与展望

双通路抗栓治疗

1. ATLAS ACS 2 TIMI-51

ATLAS ACS 2 TIMI-51研究共入组15526例新近发作ACS的患者，其中亚洲人口占1/5，在接受双联抗血小板治疗（DAPT）的基础上，患者随机接受利伐沙班2.5 mg、利伐沙班5 mg或安慰剂治疗，平均随访13个月，最长随访31个月。

结果发现，与安慰剂相比，利伐沙班显著减少心源性死亡、心梗和卒中的复合终点事件风险达16%，但增加大出血风险。两种剂量的利伐沙班相比，2.5 mg优于5 mg，前者出血发生率更低。

2. COMPASS研究

COMPASS研究纳入超过2.7万例稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病患者，分别接受阿司匹林、利伐沙班（5 mg bid）或阿司匹林+利伐沙班（2.5 mg bid）治疗，平均随访23个月。

结果显示，与阿司匹林相比，阿司匹林+利伐沙班治疗显著减少心源性死亡、心梗和卒中的复合缺血事件风险24%，但增加大出血风险。

基于上述研究，指南相继更新，长期双通路抗栓治疗成为冠心病二级预防可选方案之一。2020年ESC NSTE-ACS指南指出，对于高危或中危缺血风险且无主要或危及生命出血风险的患者，应考虑在阿司匹林基础上增加一种抗血栓药物，延长二级预防时程。

P2Y12受体抑制剂单药长期治疗

P2Y12抑制剂单药治疗的意义：保留DAPT抗栓效果，并减少DAPT的出血风险，尤其是胃肠道出血风险。

P2Y12抑制剂单药治疗的相关研究包括TWILIGHT、TICO、STOPDAPT-2、SMART-CHIOCE等。

1. TWILIGHT研究

TWILIGHT研究旨在探索降低出血风险且同时不影响缺血风险的抗血小板治疗方案，纳入9000余例置入至少一枚DES的高危缺血患者，随机分为替格瑞洛单药、替格瑞洛+阿司匹林治疗，主要终点为BARC 2型、3型或5型出血，关键次要终点为全因死亡、非致死性心梗、卒中的复合事件。

分析发现，与DAPT组相比，替格瑞洛单药组主要终点发生率显著降低（4.0% vs. 7.1%），相对风险降低44%，且不增加缺血风险，为临床患者带来很大获益。

TWILIGHT研究中我国人群的亚组结果显示，替格瑞洛单药治疗较DAPT治疗显著降低出血风险，同时不增加缺血风险，与整体结果一致。

2. TICO研究

TICO研究探讨了ACS患者DES置入3个月后使用替格瑞洛单药与替格瑞洛双抗治疗的疗效和安全性。主要终点设定为1年净不良临床事件（NACE），即主要心脑血管不良事件（MACCE，包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或靶血管血运重建）、TIMI 大出血组成的复合终点。

结果显示，与DAPT组相比，单药治疗组主要终点事件发生率显著降低（3.9% vs. 5.9%，HR=0.66，P=0.014）。两组的MACCE发生率无明显差异（2.3% vs. 3.4%，HR=0.69，P=0.088）。

TICO研究STEMI亚组首次分析STEMI患者3个月DAPT后使用替格瑞洛单药的可行性和安全性，结果显示，替格瑞洛单药治疗组NACCE、大出血风险均显著低于DAPT组，同时MACCE发生率无显著差异，与整体研究结果一致。

在2020年ESC NSTE-ACS指南中，P2Y12受体抑制剂单药治疗策略首次写入指南：对于支架植入应用DAPT的患者，应在3~6个月后平衡缺血及出血风险基础上，考虑停用阿司匹林。

3. OPT-BIRISK研究

为探究缺血和出血双高危患者如何优化长期抗栓治疗的问题，我国学者开展了OPT-BIRISK研究，该前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究计划入选7700例患者，9~12个月DAPT 后，随机进行氯吡格雷单药治疗或继续DAPT组，治疗9个月后，再共同给予阿司匹林单药治疗3个月。

主要终点为9个月时的临床相关出血（BARC 2~5型出血）；次要终点为9个月和12个月时的任何出血事件、BARC3型~5型出血、死亡、MI、卒中和支架内血栓形成。该研究目前已完成患者入选过程，期待研究结果。

P2Y12受体抑制剂降级治疗

1. TOPIC研究

2020年WSC NSTE-ACS指南对P2Y12受体抑制剂的选择原则和优化方案进行了推荐，如下图所示。

TOPIC研究中，646例接受PCI的ACS患者应用强效P2Y12受体抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）加阿司匹林一个月后，随机分为继续使用强效P2Y12受体抑制剂加阿司匹林或改用氯吡格雷加阿司匹林治疗。

结果发现，P2Y12受体抑制剂降级治疗组主要终点事件发生率更低，出血事件较未降级治疗组显著减少。

2. TROPICAL-ACS研究

TROPICAL-ACS研究是在高危ACS患者中，基于血小板功能检测指导P2Y12受体抑制剂降阶治疗的大型随机、对照、多中心研究。结果显示，ACS患者PCI术后，与持续应用12个月普拉格雷相比，转换为氯吡格雷是可行且安全的。

3. POPULAR GENETICS研究

POPULAR GENETICS研究是在接受PCI的STEMI患者中，比较替格瑞洛或普拉格雷的标准治疗和基因型指导下口服P2Y12受体抑制剂的选择策略。研究的主要终点是血栓栓塞和出血事件组成的复合终点，包括全因死亡、心肌梗死、明确的支架内血栓形成、卒中和大出血事件。

1年随访结果表明，基因型指导组、常规治疗组主要终点的发生率分别为5.1%、5.9%，达到了预设的非劣效性标准，但没有显示出优效性，在出血事件方面，基因型指导组可以降低出血事件风险。

冠心病合并房颤的抗栓治疗

近几年开展的多项关于冠心病合并房颤患者抗栓治疗的研究提示，新型口服抗凝药+P2Y12受体抑制剂逐渐成为主流抗栓策略，如RE DUAL PCI、ENTRUST-AF-PCI等。

AFIRE研究探讨了房颤合并稳定型冠心病患者的抗栓策略。2236例患者随机分为利伐沙班单药或利伐沙班联合一种抗血小板药物治疗。主要疗效终点为卒中、全身性栓塞、心梗、需血运重建的不稳定性心绞痛或全因死亡；主要安全性终点为ISTH定义的大出血。

结果发现，与联合治疗相比，利伐沙班单药治疗组主要终点事件发生率显著降低，主要安全性终点发生率显著降低。

2020年ESC NSTE-ACS指南更新，对于CHA2DS2-VASc评分男性≥1分、女性≥2分的患者，在短期的三联抗栓治疗后（至多急性事件后1周），推荐应用双联抗血栓治疗作为常规治疗方案，包括一种预防卒中的推荐剂量NOAC及一种口服抗血小板药物（推荐氯吡格雷）。对于应用口服抗凝药治疗的患者，建议在12个月后停用抗血小板药物。

总结

韩雅玲院士最后总结称，长期双通路抗栓治疗，可考虑用于缺血中危/高危且出血风险较低的NSTE-ACS患者；短疗程DAPT后转换为P2Y12受体抑制剂单药长期治疗，可在保留抗栓效果的同时，减少出血风险。对于ACS患者，强效P2Y12受体抑制剂是首选，但根据临床情况、血小板功能检测或基因分型结果进行降级治疗是可行的策略。对于需要接受口服抗凝药物治疗的冠心病合并房颤患者，短期（7天或住院期）三联抗栓治疗，其后更改为口服抗凝药+P2Y12受体抑制剂双联治疗，1年后停用抗血小板药物是安全可行的策略。