拜瑞妥(利伐沙班片)药代动力学

吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100％)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV％)范围是30-40％，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70％)。

分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92-95％。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。

代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。

拜瑞妥(利伐沙班片)通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。

利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为10L/小时，为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。

老年用药（>65岁）/性别：老年患者的血药浓度比年轻患者高，其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍，主要是由于老年患者总清除率和肾脏清除率(明显)降低。无需调整剂量。

药代动力学和药效学无性别差异。

体重差异：极端体重(<50kg或>120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(小于25％)，无需调整剂量。

种族差异：在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间差异。

肝损害：在轻度肝损害(ChildPughA类)的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍)，与健康对照组相近。在中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。这些患者中，利伐沙班肾脏清除率也有所下降，与中度肾损害患者类似。尚无重度肝损害患者的数据。

与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于因子Xa活性的抑制作用升高了2.6倍；与之类似，PT也延长了2.1倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。对于中度肝损害(ChildPughB)的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用利伐沙班。对于患有其它肝脏疾病的患者，无需调整剂量。

肾损害：通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退负相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/分钟)、中度(肌酐清除率30-49mL/分钟)和重度(肌酐清除率15-29mL/分钟)肾损害患者中分别升高1.4、1.5和1.6倍。药效增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾损害患者中对因子Xa的总抑制率分别增加了1.5、1.9和2.0倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌酐清除率<15mL/分钟的患者的数据。

由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班是不可透析的。对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，无需调整利伐沙班剂量。

关于严重肾功能损害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限临床资料表明，利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此，这些患者使用利伐沙班必须谨慎。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班（参见[注意事项]）。

拜瑞妥(利伐沙班片)药代动力学/药效学关系：宽范围剂量(5-30mg每日2次)给药之后评价了利伐沙班血药浓度与多个药效学终点(因子Xa抑制、PT、aPTT、Heptest)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系。利伐沙班10mg，1天1次给药后的稳态Cmax约为125ug/L。通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和因子Xa活性之间的关系。对于PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的PT试剂不同，斜率有相当大的差异。使用NeopLastinPT时，基线PT约为13秒，斜率约为3-4秒/(100ug/L)。II期研究中PK/PD分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中，基线因子Xa和PT会受到手术影响，导致手术后第1天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异。