【病例报告】以冻结步态为主要表现的获得性肝脑变性一例
文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(2) : 136-138
作者：洪倩 童秋玲 郦铮铮 吕心煌 陈为安
摘要
获得性肝脑变性是临床少见的慢性脑病，以冻结步态为首发症状的病例更是罕见。文中报道1例肝硬化门-腔静脉分流术后、神经症状以冻结步态为首发表现的患者，头颅磁共振成像显示T1WI两侧苍白球对称高信号。根据肝病既往史、临床表现及特殊影像学表现诊断为获得性肝脑变性。住院及随访过程提示宣教及助步器等物理治疗效果好。
获得性肝脑变性（acquired hepatocerebral degeneration，AHCD）是一种临床少见的不可逆的慢性脑病，常见于长期慢性肝病失代偿期，如门-腔静脉分流术后、各种肝硬化晚期等。临床主要表现为锥体外系综合征如帕金森综合征、共济失调、意向性震颤、舞蹈症等运动症状以及智能障碍等神经心理学和精神行为异常改变［1］。经文献检索，目前以冻结步态为首发表现的AHCD尚未见报道。我们报道1例以冻结步态为首发表现的AHCD患者，分析其临床特点、影像学表现以及冻结步态的机制与治疗。
临床资料 患者男性，45岁，因“起步困难半年余，加重2个月”于2019年10月10日入院。患者半年余前无明显诱因出现起步困难，双下肢难以抬起， 自诉迈步时有足部黏滞至地的感觉，起步后呈小碎步，在起步、临近终点以及转身时明显，在狭窄空间症状加重，宽敞空间症状略减轻。期间开车时出现数次驾驶事故，称反应慢或脚无法控制。当地医院查双下肢动静脉B超无异常，未予治疗。近2个月以来起步困难症状较前明显加重，在拥挤空间、紧张时加重，频繁摔倒，行走需他人搀扶，独自站立稳，无肢体抖动，无便秘，无嗅觉减退，无幻觉、精神人格，无入睡困难及睡眠中大喊大叫等，至我院门诊就诊。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，长期服用恩替卡韦抗病毒治疗。因上消化道出血发现肝硬化、脾功能亢进2年余，1年前行经颈静脉肝静脉门体分流术（TIPS）。门诊查血清铜蓝蛋白0.18 g/L， 维生素B12 625 ng/L（我院的正常值范围180~914 ng/L），头颅CT未见明显异常。门诊考虑AHCD，予吡贝地尔片5.0 mg 1次/d、美多巴片125 mg 3次/d治疗，患者起步困难无明显好转。门诊复诊时，加用司来吉兰5 mg 1次/d，患者行走仍无明显好转。入院体检：神情、表情减少，言语流利，定向力、记忆力及计算力可。裂隙灯下未见K-F环，四肢肌力Ⅴ级，张力略增高。双侧肢体共济运动可，无不自主运动，无扑翼样震颤，起步时呈冻结步态。双侧深浅感觉正常，双侧腱反射（++），双侧病理征（-）。辅助检查：铜蓝蛋白、血清铜在正常范围， 肾功能正常；血常规：白细胞 1.67×109/L， 红细胞3.58×109/L， 血红蛋白 109 g/L， 血小板 26×109/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶 17 U/L， 天冬氨酸氨基转移酶 25 U/L， 总胆红素46 μmol/L， 直接胆红素 24 μmol/L， 间接胆红素22 μmol/L， 总蛋白59.3 g/L，血红蛋白 33.0 g/L；血氨68 μmol/L。腹部B超示：肝硬化，脾肿大，TIPS术后（门静脉与下腔静脉之间可见一支架，支架内血流通畅）。头颅CT：脑实质未见异常。头颅MRI：两侧苍白球、红核对称T1WI高信号，提示矿物质沉积（图1）。视频脑电图：睡眠中偶见右额区、前颞区痫样放电。诊断：AHCD。鉴于门诊应用美多巴片等疗效不明显，入院后改用司来吉兰5 mg早上、中午各服用1次，美多巴125 mg 3次/d，并予以物理治疗如步态训练、鼓励患者高抬腿起步、使用特殊手仗辅助步行，半个月后患者冻结步态明显改善，无需他人搀扶，生活基本自理。在随访半年中，停用司来吉兰片，患者步态无明显受影响。但出现双上肢轻度静止性震颤，目前仍维持美多巴125 mg 3次/d，在简易手仗辅助下无明显冻结步态，生活可自理。
图1 患者磁共振成像示两侧苍白球、红核对称T1WI高信号（A、B），CT示苍白球未见异常（C）
Figure 1 Magnetic resonance imaging of the patient showed bilateral globus pallidus and red nucleus symmetrical T1WI high signal (A, B)，and skull CT showed no abnormality in globus pallidum（C）
讨论
AHCD是慢性肝病少见并发症，临床表现复杂多样。Klos等［2］总结AHCD患者表现3个主要症状：（1）帕金森综合征；（2）共济失调伴其他神经特征；（3）认知功能障碍伴精神性改变。运动异常主要表现为意向性震颤、运动迟缓、帕金森综合征和体位性震颤［1］。国内外文献未报道以冻结步态为首发及主要表现的AHCD患者。
AHCD的发病机制尚不清楚，肝细胞衰竭可能单独导致AHCD，但在没有门-腔静脉分流的情况下AHCD是不常见的［3］。门-腔静脉分流可使门静脉循环中的神经活性物质因门-腔静脉分流而绕过肝代谢或胆汁排出，通过全身循环进入大脑，从而使患者易患AHCD［4］。AHCD与肝豆状核变性有相似的病理和一些临床特征，但没有Wilson病典型的铜蓄积［5］。门体系统分流的存在会导致神经毒性物质（例如重金属锰）进入系统循环。锰离子通过特定的膜转运蛋白，特别是二价金属转运蛋白1传递，在基底神经节中高表达。锰离子还可以与氨中毒协同，抑制Ⅱ型星形胶质细胞摄取谷氨酸，抑制谷氨酰胺合成酶活性，破坏突触谷氨酸稳态，限制大脑的除氨能力，破坏抑制性和兴奋性神经递质传递， 干扰谷氨酸和多巴胺能的神经传递，从而加重谷氨酸和氨对神经的毒性作用［6, 7］。
AHCD的诊断仍然具有挑战性，AHCD患者的血锰离子水平各不相同，另外肝硬化患者即使没有AHCD，血清锰水平也会升高，因此血液锰离子浓度对诊断AHCD的帮助不大［6， 8］。AHCD患者最具特征性的改变是苍白球MRI上的T1信号增高，有时延伸到邻近的基底节结构、丘脑和红核，T2加权像和MRI增强通常正常，较少显示其他结构的病变［4， 6, 7］。本例MRI额叶皮质未见异常信号，脑电图提示皮质异常放电，可能AHCD患者代偿性皮质兴奋性增加在普通MRI不能被捕捉，功能性磁共振或功能近红外光谱能更深入明确［9］。本例有明确肝硬化、脾功能亢进史，行TIPS后，有典型影像学表现，故诊断AHCD明确。
冻结步态指起步或行走过程中步伐短暂、突然中断或明显减少，一般持续数秒到数分钟不等。常见于帕金森病，也可见于非典型帕金森综合征如进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性等，以及原发性冻结步态。冻结步态机制仍不明确。目前认为冻结步态是由大脑皮质运动区、基底节、脑干（特别是中脑行走区）等多个脑区参与的步态控制网络功能失调所致的运动、认知和情感因素之间复杂的相互作用而引起的运动障碍，主要为基底节辅助运动区神经环路破坏或基底节输出核团功能异常使γ-氨基丁酸（GABA）能神经元产生过度抑制。根据目前冻结步态机制，物理治疗可一定程度改善冻结步态，且安全性好。Snijders等［10］试验使用的改良三脚架，如在三脚架助行器上设计一个障碍物，使助步器类似于倒立的手杖，同时在行径路途上设置由双杠组成的“阶梯”，在行走时形成三维视觉刺激，较传统二维视觉刺激可有效改善冻结步态。故我们对患者进行宣教、步态训练，如保持行走注意力、保持步态节律、增加步幅、转大弯、调整身体重心、鼓励高抬腿行走，嘱患者自制“助步器”辅助起步。单纯物理治疗冻结步态，患者动作仍迟缓， 行走时缺乏信心。据治疗帕金森病合并冻结步态用药经验，予美多巴片、司来吉兰片治疗，治疗半个月，患者步态明显改善，需后续观察进一步确定是药物治疗发挥作用还是安慰剂效应。后续门诊随访停司来吉兰，患者情况可。
以冻结步态为首发表现的AHCD罕见且易误诊，冻结步态、肝病史、头颅MRI有助于诊断该疾病。对于冻结步态为突出症状的患者，物理治疗简单易行，安全性好，是否合并药物治疗及相关药物疗效需更多临床病例积累。
参考文献略