乳腺乳头状肿瘤概览（四）

包裹性（囊内）乳头状癌

包裹性乳头状癌是一种境界清楚的乳头状肿瘤，世界卫生组织乳腺著作中描述为“一般位于囊腔内，周围有纤维性包膜”。定义中的“囊腔”，也导致该肿瘤有了其他名称，如“包膜内”、“囊内”；而“纤维性包膜”的名称则支持“包裹性”的名称，世界卫生组织著作中也推荐用包裹性。

2005年，Hill和Yeh对该肿瘤的“包裹性”做了如下解释：“大而膨胀性生长、境界清楚的乳头状癌，周边有一圈显著的纤维性包膜，免疫组化肌上皮染色极少或缺失，所以将其分类为包裹性亚型的乳头状癌更为合理”。因此，“包裹性”的称呼稳步取代了“囊内”的称呼。2008年，Collins等也支持这一名称上的改变：他们在22例此前归类为囊内乳头状癌的病例中，通过多种敏感的免疫组化指标，均未能在病变周边证实有肌上皮。因此作者提出：仅凭组织学而归为囊内乳头状癌的病例中，至少部分（可能是大部分）是浸润性乳头状癌的包裹性结节。

其实，“包裹性”的称呼也值得讨论。解剖学及病理学中，“包膜”这一称呼，很大程度上是一种模棱两可的大体及镜下结构。比如，前列腺及甲状腺一般都认为是（尽管可能是错误的）有包膜的器官。Rosai曾说到，“前列腺包膜其实并不是一个具有固定特征的明确解剖学结构”；Xu和Ghossein也曾提到，“甲状腺并无明确的包膜”。所以，镜下认为的“有包膜”的情况，如栅栏状包裹性神经瘤一定是“不完全包裹”。对于乳腺来说，植入物周围的“包膜”是一种反应性纤维结构。就乳腺乳头状肿瘤来说，世界卫生组织乳腺肿瘤著作中乳头状肿瘤的两个主要贡献者Rakha、Ellis及其他专家在一项针对乳腺乳头状肿瘤中包裹性部分的研究中，得出了如下结论：尽管部分包裹性（包膜内、囊内）乳头状癌周围有厚厚的纤维包膜，但最近我们在一项研究中证实，这一包膜主要是反应性形成的、而不是包裹在固有乳腺导管周围的、原有基底膜物质的扩展。

尽管最近这25年内的文献中，“包裹性”的称呼已经基本取代了“囊内”的称呼，但并非全部如此，且前述这些观点仍很难被视为用“包裹性”而不用“囊内”的有力支撑。很多包裹性乳头状癌中，“包膜”可能仅局灶存在，或仅为极少许胶原纤维层，甚至既无包膜、又无胶原纤维。按照本文原作者观点，相对该肿瘤的大体及镜下表现来说，“囊内”（或者称之为“境界清楚”更合适）的称呼可能要比“包裹性”更为合适。

图7. 乳腺乳头状肿瘤的大体表现可能会有迷惑性：该肿瘤大体表现提示为包裹性癌，但镜下为浸润性癌（右图的左侧部分）、伴显著实性乳头状癌（右图的右侧部分）。实性乳头状癌的中央部分出现退行性变，导致肿瘤大体呈囊性表现。

图8. 乳腺乳头状肿瘤的大体表现可能会有迷惑性：尽管该肿瘤的大体表现提示为实性乳头状癌（伴肿瘤内出血），但镜下，该肿瘤为包裹性（或囊内）乳头状癌。

包裹性乳头状癌的特点，是在受累导管周边、病变内均无肌上皮细胞。这也导致部分专家提出该肿瘤是介于原位癌和浸润性癌之间的概念。2008年，Grabowski等强调，“部分病例中，囊内乳头状癌实际可能并非原位癌，而可能是低级别浸润性癌的包裹性结节，或者可能是介于原位癌和浸润性癌之间进展过程中的谱系表现”。这一概念与某些观察之间有冲突：某些几乎可以确定是良性的乳腺腺体病变中，腺体周边也并无肌上皮细胞，如部分单纯性大汗腺囊肿、某些大汗腺病变、微腺性腺病。此外，这一矛盾的概念并不适用于分期，至少不适用于具体的TNM分期；“介于原位癌和浸润性癌之间”的描述，也不太可能被临床医师接纳。值得称赞的是，世界卫生组织乳腺肿瘤著作中将实性乳头状癌和包裹性乳头状癌视为非浸润性，至少在细胞核为低至中等级别的病例中是这样的。

图9. 包裹性（囊内）乳头状癌示意图。形态均一的细胞在囊内呈形态均一的增生（体现为图中均一黄色表现），受累导管周围无肌上皮。肿瘤性病变内也并无肌上皮细胞。周边一般有厚度不一的纤维性“包膜”（棕黄色）。

按照世界卫生组织乳腺肿瘤著作的意见，高级别包裹性乳头状癌应归为浸润性癌。该著作尤其强调，包裹性乳头状癌“细胞核具有多形性，核分裂增加，和/或受体状态为三阴表型的情况下，应按照浸润性癌进行分级、分期和处理”。这一特殊结论，是根据两项研究结果而来：高级别包裹性乳头状癌出现淋巴血管受累及淋巴结转移的趋势增加，即使没有经典型浸润性癌也是如此。

图10. 一例境界相对清楚、伴厚纤维包膜的三阴性癌，原本诊断为了包裹性乳头状癌。但仔细观察，细胞核为高级别（插图所示）；按照世界卫生组织乳腺肿瘤分类方案，加之本例为三阴表型，因此应按照浸润性癌进行分期；当然，从组织学来说，本例并无明确浸润性癌的表现。

高级别包裹性乳头状癌（无间质浸润的任何组织学证据）分类为浸润性癌方面，还有一定争议。首先，这类级别上调可能在其他器官的实性恶性肿瘤中，都无相应情况；第二，该肿瘤的“浸润性”特点，很难根据其组织学非浸润性表现来向临床同仁解释；当然，病理医师的理解可能相对好一些；不过，在细胞核级别判定方面的意见不一也让他们头疼！第三，其他类型的导管原位癌（如乳头状导管原位癌及实性导管乳头状癌可能会被误判为包裹性乳头状癌，从而将后者错误的分期为浸润性癌；反之亦然。第四，按照世界卫生组织陈述的意见进一步扩展，可触及的高级别实性导管原位癌、伴中央坏死（粉刺状坏死）的情况下，淋巴结转移几率高达24.5%，因此可能也要被归为“浸润性”。总之，关于高级别包裹性乳头状癌的生物学行为，还需较大规模的临床随访研究进一步证实。

未完待续

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参考文献

Patel A, Hoda RS, Hoda SA. Papillary Breast Tumors: Continuing Controversies and Commentary on WHO's 2019 Criteria and Classification. Int J Surg Pathol. 2021;10668969211035843.

doi:10.1177/10668969211035843