甲状腺浸润性滤泡亚型乳头状癌
王淑敏 梅放（北医三院病理科）
我们先看1个病例。
男性，26岁。甲状腺可见多发结节，这些结节互相融合。颈部IV区、VI区可见多发结节与甲状腺结节回声类似，但是没有看到淋巴结特征，颈部IV区病变粗针活检提示：送检纤维结缔组织内见腺癌浸润，结合影响学表现，倾向于滤泡亚型乳头状癌，周围未见淋巴结成分。冰冻、石蜡结果显示右侧甲状腺乳头状癌(滤泡亚型)，局灶伴钙化，未见脉管内癌栓及神经侵犯。III区、IV区及V区淋巴结转移。
对于这一病例我们需要注意以下内容。
--何为甲状腺滤泡亚型乳头状癌？
甲状腺乳头状癌滤泡亚型在70年被广泛认知[1]，其特征是肿瘤呈滤泡状结构，而不是乳头状结构，但是肿瘤细胞核仍具有乳头状癌核特征。主要包括两个亚型：浸润性(或非包裹性)和包裹性。包裹性乳头状癌滤泡亚型在近过去20-30年增加2-3倍[2]。2016年在JAMA Oncol一篇文章提出了具有乳头样核特征的的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-likenuclear features,NIFTP) [3]的概念，并将其界定为交界性肿瘤（仅具有恶性潜能）[3]。NIFTP因其具有乳头状癌核特征，因此曾经归属于滤泡亚型乳头状癌而被过度治疗。目前NIFTP已从乳头状癌的病理类型中分离出来，成为独立的病理组织学类型，它与包裹性滤泡亚型乳头状癌均具有包裹性生长、滤泡分化以及乳头状癌的核特征，二者唯一的区别即是否存在浸润（包膜浸润和/或血管浸润），有则为癌，无则为NIFTP。换句话说，包裹性滤泡亚型乳头状癌必须存在浸润证据，当然当浸润程度很轻时，可能仅在显微镜下可见。
我们先看该病例，右叶结节互相融合，形态学不符合典型包裹性亚型，而且存在淋巴结转移，所以该病例应该为浸润性(非包裹性)滤泡亚型乳头状癌。动态图观察结节互相融合可能是这种肿瘤特异的生长方式，同时，结节存在低回声晕，是包膜结构重要征象。
浸润性滤泡亚型乳头状癌的生物学行为更多类似于经典型甲状腺乳头状癌，可发生局域性淋巴结转移。包裹性滤泡亚型乳头状癌生物学行为更类似于滤泡癌，如果不发生转移，其生物学行为类似于仅有包膜侵犯的滤泡癌，如果出现血管侵犯，则可能转移至远隔器官[4]。
--FNA对于甲状腺滤泡亚型乳头状癌是否有诊断价值？
我们这个病例进行了淋巴结粗针活检明确了诊断。对于甲状腺滤泡性肿瘤我们都知道需要进行组织病理广泛切片以发现是否存在包膜侵犯或血管侵犯。那么对于甲状腺滤泡亚型进行FNA是否有价值？这种亚型与滤泡癌最大的病理区别在于其特征是肿瘤呈滤泡状结构，而不是乳头状结构，但是肿瘤细胞核仍具有乳头状癌核特征。那么细胞学检查是否可以获得肿瘤细胞的乳头状核特征？有研究认为[5]，滤泡亚型的乳头状核特征并不是所有肿瘤细胞均存在，呈多灶性或随机分布于结节内，所以如果进行FNA可能存在假阴性结果。有研究认为分子病理具有价值[6]，BRAF突变在滤泡亚型发生率低，更多是RAS突变，但是RAS突变也可发生于良性滤泡病变。所以分子病理的研究也可能存在假阴性的结果。
甲状腺滤泡亚型乳头状癌对于病理科医师及影像医师在诊断方面均面临很多难题。但是研究认为虽然这些病例外科切除时均较大，但是目前滤泡亚型与常规乳头状癌整体存活率并没有统计学差异[7]。
参考文献：
1. Chem KT, Rosai J. Follicular variant of thyroid papillary carcinoma: aclinicopathologic study of six cases. Am J Surg Pathol. 1977 Jun;1(2):123-30. (Q1 6.391)
2. Jung CK, Little MP, Lubin JH, Brenner AV, Wells SA Jr, Sigurdson AJ,Nikiforov YE. The increase in thyroid cancer incidence during the last fourdecades is accompanied by a high frequency of BRAF mutations and a sharpincrease in RAS mutations. (Q15.950)
3. Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, Baloch ZW, Basolo F, Thompson LD,Barletta JA, Wenig BM, Al Ghuzlan A, Kakudo K, Giordano TJ, Alves VA,Khanafshar E, Asa SL, El-Naggar AK, Gooding WE, Hodak SP, Lloyd RV, Maytal G,Mete O, Nikiforova MN, Nosé V, Papotti M, Poller DN, Sadow PM, Tischler AS,Tuttle RM, Wall KB, LiVolsi VA, Randolph GW, Ghossein RA. Nomenclature Revisionfor Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: A ParadigmShift to Reduce Overtreatment of Indolent Tumors. JAMA Oncol. 2016 Aug1;2(8):1023-9. (Q1 31.770)
4. Seethala RR, Baloch ZW, Barletta JA, Khanafshar E, Mete O, Sadow PM,LiVolsi VA, Nikiforov YE, Tallini G, Thompson LD. Noninvasive follicularthyroid neoplasm with papillary-like nuclear features: a review forpathologists. Mod Pathol. 2018 Jan;31(1):39-55. (Q1 7.842)
5. Sheahan P, Mohamed M, Ryan C, Feeley L, Fitzgerald B, McCarthy J,Tuthill A, Murphy MS. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma:differences from conventional disease in cytologic findings and high-riskfeatures. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014 Dec;140(12):1117-23. (Q1 6.21)
6. Fukahori M, Yoshida A, Hayashi H, Yoshihara M, Matsukuma S, Sakuma Y,Koizume S, Okamoto N, Kondo T, Masuda M, Miyagi Y. The associations between RASmutations and clinical characteristics in follicular thyroid tumors: newinsights from a single center and a large patient cohort. Thyroid. 2012Jul;22(7):683-9. (Q1 6.562)
7. Zidan J, Karen D, Stein M, Rosenblatt E, Basher W, Kuten A. Pure versusfollicular variant of papillary thyroid carcinoma: clinical features,prognostic factors, treatment, and survival. Cancer. 2003 Mar 1;97(5):1181-5. (Q1 6.860)