银屑病病因与发病机制的研究进展
近年来研究认为银屑病的易感基因被逐步确定;吸烟、饮酒、饮食不当、精神紧张及感染因素可能是诱发、加重银屑病的重要环境因素;自身免疫性炎症及新血管生成是疾病的病理基础,参与介导和维持炎症网络的细胞因子、趋化因子被逐步阐明。
1、与银屑病相关的基因 银屑病属于多基因遗传性疾病,多种基因与银屑作病的发病相关。人类白细胞相关抗原(HLA):定位于人类染色体6p21.3区,是第一个被发现与银屑病相关的遗传因子。
其中HLA-Cw*6是与银屑病最相关的等位基因,HLA-Cw*6和-B*57可能是银屑病的易感基因标志。HLA-DRB 1 *0701, HLA-DQA1 *0201和DQB 1 *0303在I型银屑病中表达。
与HLA-Cw*0602相比,八聚体转录因子3B的等位基因β与寻常型银屑病关系更为紧密。CDSN(corneodesmosin)基因:位于6p21上距HLA-C端粒端160 kb处,表达于分化的角质形成细胞中,编码一种与颗粒细胞层成分同源的蛋白质。
Ameen等发现高加索银屑病患者与CDSN等位基因5(+619T, +1240G, +1243C)和HLA-Cw6密切相关。
人内生逆转录酶病毒K脱氧尿苷酸酶(HERV.KdUTP)基因:属于串联重复病毒HML-2家族成员,也是银屑病的一个易感基因,在银屑病正常皮肤、皮损处及外周血中均有表达。
p63基因:该基因编码的同源性肿瘤抑制蛋白因子p53的六个不同蛋白在外胚层衍生结构的正常发育中起着关键性作用。有报道p63在银屑病中起到一定作用。
KIR基因:有关KIR基因与银屑病易感性之间的关系极其复杂,其机制尚待进一步研究。 2、自身免疫 2.1 参与银屑病发病的主要细胞 参与银屑病皮损部位免疫反应的细胞主要涉及淋巴细胞、角质形成细胞、抗原递呈细胞等,而细胞因子、趋化因子是各种免疫细胞之间相互作用的枢纽。
在银屑病,由抗原递呈细胞与自然杀伤细胞介导的天然免疫及由T细胞介导的获得性免疫发生紊乱,在二者的病理协同作用下,细胞因子、趋化因子及生长因子产生,进而导致皮损部位炎症细胞浸润及炎症网络的逐级放大,最终导致银屑病特有的浸润性鳞屑性红斑发生。
角质形成细胞(KC):KC通过分泌多种细胞因子而参与局部免疫反应,既是细胞因子的重要生产细胞,又是多种细胞因子作用的重要靶细胞。
KC借助于细胞因子的表达激发表皮的免疫反应。朗格汉斯细胞(LC):LC与银屑病的发生、发展及预后密切相关。银屑病皮损部位KC通过分泌IL-12等细胞因子促使LC成熟,成熟后的LC在银屑病皮损部位的免疫反应中起着重要作用。
肥大细胞:银屑病炎性皮损部位存在一定数量的肥大细胞聚集。抗过敏药西替利嗪可明显降低银屑病患者皮损中纤溶酶阳性的肥大细胞,提高临床治疗银屑病红斑皮损的疗效,提示抗组织胺药在银屑病发病机制中起着多能及免疫药理调节作用,这种作用可能是通过调节肥大细胞而发挥的6。
其它细胞:银屑病皮损部位HLA-DR、CD1α、CD16、CD57、TNF、ICAM-1的表达水平,在治疗后明显下降甚至消失。
提示树突状细胞与自然杀伤细胞,在银屑病发病机制中起着重要的作用。此外,银屑病患者外周血白细胞计数,尤其中性粒细胞计数增高,而外周血红细胞计数降低。
2.2 主要炎症介质 IL-1:是斑块状银屑病发生发展的重要调节因子。IL-1αmRNA水平在一小部分银屑病患者皮损部位的表达减少,而IL-1βmRNA水平则显著增高。
在皮损部位IL-1受体转录物、拮抗物水平均无较大的变化。IL-10:由Th2细胞分泌,可诱导Th0细胞向Th2细胞分化,从而促进Th2型细胞因子的产生,抑制Th1型细胞因子;IL-10还可降低表皮细胞IL-8/CXCR2的水平,从而使异常增生和分化的角质形成细胞正常化,通过有效的免疫调节作用限制和终止炎症应答。
IL-17:可抑制角质形成细胞中TNF-γ诱导的趋化因子CCL27的分泌及其mRNA的表达与NF-kappaB的激活。
通过抑制CCL27的产生,T细胞衍生的IL-17能够缓解皮肤炎症中T细胞的浸润。另外,IL-17单独或与TNF-α协同作用可增加角质形成细胞中COX2 mRNA水平与COX2蛋白含量,增强COX2启动因子活化及COX2 mRNA稳定性。
IL-22:产生于Th1和NK细胞并由其激活,主要作用于上皮细胞,可能在天然免疫及上皮组织再生中起着重要作用。IL-22通过调节基因表达可提高机体的抗菌防御能力并限制细胞分化。
银屑病表皮中IL-22升高与S100A7、S100A8、S100A9、MMP1表达的上调相关。IL-23:银屑病患者皮损区IL-23显著增高。
培养的银屑病患者皮损及非皮损部位KC可表达IL-23 p19和p40 mRNA,其上清液及溶胞产物中可检测到低水平的IL-23蛋白异二聚体。
角质形成细胞衍生的IL-23能够有效刺激记忆T细胞产生IFN-γ,而且IL-23活化记忆T细胞产生的IFN-γ促使银屑病炎症过程的持久存在。
5-羟色胺(5-HT): 5-HT在银屑病进行期患者的棘细胞、汗腺细胞、皮脂腺细胞和皮损处毛发根部显著增高,在脓疱型银屑病与寻常型银屑病之间无显著差异。
3、环境因素 吸烟可刺激中性粒细胞活化而释放过氧化酶,过氧化物及酶系在银屑病发病中起重要的作用,可改变吞噬细胞的氧化代谢,增加炎症反应的氧化代谢、酶的释放,从而导致皮损的发生或加重。
此外,烟草烟雾中的诸多有害成分可影响红细胞变形能力,降低血红蛋白与氧的结合能力,导致血管内皮细胞损伤。饮酒可激发或加重银屑病。
酒可致血管扩张,使血管通透性增加,利于中性粒细胞游出,向表皮(皮疹处)浸润;也可使血中前列腺素、白三烯等生物活性物质的前体花生四烯酸的含量增高,进而抑制表皮内的腺苷酸环化酶而使cAMP减少,cGMP增多,导致表皮细胞迅速增殖。
饮食不当可加重银屑病病情。Scarpa等报道在无腹部临床症状的进行期寻常型银屑病及关节病型银屑病患者中,结肠镜检查发现40％患者结肠黏膜充血发红,各有20％患者黏膜水肿及颗粒增生;多部位结肠黏膜活检发现所有患者存在显微结构的改变:表现为小灶性浆细胞和淋巴细胞浸润、淋巴滤泡形成、活动性炎症、腺体萎缩等。
另外,银屑病在非洲的发病率很低,除遗传因素外,独特的饮食因素(玉米是其饮食的主要组成部分)也是其重要原因之一。Michaelsson等报道16％寻常型银屑病患者血清中存在抗麸质的抗体IgA或/和IgG,在经过3个月的单纯无麸质饮食后其临床病情得到显著改善,并且之前皮损部位增多的Ki67+细胞数明显减少,过度表达的转谷氨酰胺酶明显降低。
另一项对照性研究表明低脂饮食4周可使银屑病病情 显著改善并使血脂下降。精神压力可诱发、加重银屑病,提示神经-内分泌因素在银屑病的发病机制中起到一定作用。
银屑病患者往往存在不同程度的忧郁、焦虑情绪,忧郁、焦虑可影响中枢神经系统,通过神经、内分泌、免疫三大系统共有的化学信息分子和受体发生网络调节,导致疾病的发生和发展。
已证实α-内啡肽水平明显增高并与银屑病病情严重程度相关,神经肽可能通过一些细胞因子诱导免疫细胞亚群的改变,继而分泌免疫调节性细胞因子。
4、病毒感染 某些病毒持续感染可能与银屑病之间存在一定关系。腺病毒对角质形成细胞有一定亲嗜性,感染后可使细胞由静止期进入S期,腺病毒E1A、E1B蛋白可抑制细胞凋亡,使受累的T细胞或角质形成细胞处于活化状态,成为银屑病迁延不愈的原因。
人细小病毒B19(PVB19)是一种可引起各种临床症状的单链DNA病毒,Yazici等研究证明PVB19 DNA主要与抗体IgG相关,提示银屑病患者存在PVB19亚临床激活,PVB19感染可能在银屑病的病理生理中起到重要作用。
人类内生性逆转录酶病毒(HERVs)是由远古时期活性逆转录酶病毒的侵染留下的基因组痕迹,是人类正常基因组的一部分,HERVs序列包含两个能够编码gag蛋白及反转录蛋白酶的开放阅读框,在人类综合遗传性疾病的发病机制中具有一定的作用。
Moles等报道银屑病患者皮损部位HERVs序列的检出率明显增高。 5、新血管生成 微血管生成异常与银屑病的发生、持续存在及复发有密切关系,在银屑病的发病机制中起重要作用。
在内源性血管生成抑制剂的作用下,正常皮肤微血管系统处于静止期,无增殖的发生;而在银屑病皮损中,原有的平衡被促血管活性因子的增加所破坏,从而导致微血管异常增生。
血管内皮生长因子(VEGF)促进血管新生,在斑块状银屑病皮损区表达水平增高,而且VEGF+405、-460与银屑病进行期相关联。
6、结语 银屑病的病因与发病机制非常复杂,在遗传因素的基础上,各种环境因素诱导机体的神经-内分泌系统异常,对皮肤中各种免疫细胞的调控失常,导致炎症性细胞因子的释放,进一步使机体的先天性与获得性免疫功能发生障碍,更多的炎症性细胞因子释放,引诱相关炎症细胞浸润,这种神经-内分泌-免疫-炎症网络的逐级放大最终导致了银屑病特有的慢性炎症过程的形成与维持。
感染、精神创伤、外伤等各种因素可能通过某一共同通路(神经-内分泌-免疫)触发银屑病特有的免疫-炎症机制。然而,目前对银屑病发病的诸多环节仍不清楚:如具体哪些神经-内分泌改变与银屑病有关?神经-内分泌系统调节皮肤中免疫细胞的机制如何?相信随着研究的深入,这些环节将逐一被阐明。