2019开年肺癌（非小+小）免疫治疗进展 / 开普饭

2019已经度过1/4，肿瘤进展今年势头依然不减，且孕育着很多新方向，值节日，为大家汇总一下第一季度出现的重要免疫进展进度。近期也会汇总一下一些新的治疗技术方向，希望找药宝典能给医患朋友带来有用的临床帮助。

小细胞肺癌

阿特朱单抗联合EP一线治疗广泛期期小细胞肺癌获FDA批准，SCLC免疫突破

2019.3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ ES-SCLC）。SCLC占所有肺癌病例的10~15%，早期诊断困难，进展迅速，通常被诊断出时已经是晚期。广泛期小细胞肺癌的治疗主要依靠化疗以及放疗，但是总的效果不理想。

该批准是基于III期IMpower133研究的结果，在卡铂和依托泊苷中添加Tecentriq可显著提高广泛期小细胞肺癌患者的总生存(OS)。IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Tecentriq后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。

数据显示，在中位随访13.9个月后，Tecentriq组的中位OS为12.3个月(95% CI, 10.8-15.9)，而卡铂/依托泊苷组和安慰剂组为10.3个月(95% CI, 9.3-11.3)，同时死亡风险降低30% (HR, 0.70; 95% CI, 0.54-0.91; P = .0069)。此外，Tecentriq组的中位无进展生存期(PFS)为5.2个月(95% CI, 4.4-5.6)，而安慰剂组为4.3个月(95% CI, 4.2-4.5) (HR, 0.77; 95% CI, 0.62-0.96; P = .017)。

Tecentriq与较高的6个月PFS率(30.9% vs. 22.4%)相关，12个月的PFS率(12.6% vs. 5.4%)增加了一倍以上。PD-L1抑制剂在6个月(32.2% vs 17.1%)和12个月(14.9% vs 6.2%)的无事件发生率方面表现出了优势。18名接受Tecentriq治疗的患者出现持续应答，而对照组只有7名患者。

AACR会议，K药后线治疗广泛期SCLC，疗效比想象中的好点

这几天召开的AACR大会新数据频出，会议上关于小细胞肺癌报道了keynote028及keynote158的结果，两项研究均为开放标签、非随机、多队列、“篮子”研究，评估了Keytruda单药用于既往接受过≥2线治疗的广泛期SCLC患者的疗法。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。中位随访时间为7.7个月（范围0.5-48.7）。

两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。分析显示，Keytruda单药治疗的ORR为19.3%（n=16），其中2例CR完全缓解，14例PR部分缓解。缓解患者当中PDL1阳性（≥1%）占14例。有超过一半的（n=9/16）患者缓解持续时间在18个月或更长，中位DOR尚未达到。中位OS为7.7个月，12个月和24个月的OS率分别为34.3%和20.7%。中位PFS为2.0个月，12个月和24个月的PFS率分别为16.9%和13.1%。≥3级AE发生率为10%。

免疫+DDR抑制剂，小细胞肺癌治疗新思路

近期，MD Anderson的研究者在《Cancer Research》上发表了一篇论著，探索了免疫检查点抑制剂联合DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）通路抑制剂用于SCLC的新治疗策略。这个写给大家看主要是因为从临床试验的角度，目前确实存在PARP抑制剂向小细胞肺癌推进的现象，且这种联合方式在其他癌种已有初步结果，值得重视。

靶向DDR通路，如PARP和检查点抑制剂1（CHK1）是治疗SCLC的一种新策略，已有一些DDR抑制剂被批准用于治疗其他肿瘤（PARP抑制剂）或处于临床研究阶段。

首先，研究者发现，CHK1抑制剂prexaseritib和PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）能够在体内和体外增强肿瘤PD-L1的表达。不仅如此，CHK1抑制剂能够增强PD-L1抗体抗肿瘤免疫疗效。

在动物实验中，prexaseritib联合PD-L1单抗组的10只小鼠，有6只取得完全缓解（CR）的疗效。完成21天的治疗后，在小鼠肿瘤中发现，联合组中CD3+T细胞和CD8+杀伤性T细胞的浸润较对照及PD-L1抗体单药组显著增加，CD44+记忆/效应T细胞也显著增加。提示prexaseritib靶向CHK1联合PD-L1通过增加细胞毒性T细胞的浸润来增强其抗肿瘤免疫反应。

图1：prexaseritib动物实验结果

另一方面，研究者也探索了PARP抑制剂奥拉帕利对PD-L1抗体免疫治疗疗效的作用。研究者采用了同样的方法，发现在SCLC移植瘤小鼠模型中，奥拉帕利联合PD-L1抗体组所有的小鼠在治疗第7天取得肿瘤的完全退缩，并且这一疗效持续到了第80天。

图2：奥拉帕利动物实验结果

不仅如此，研究者选取了自发SCLC转基因小鼠进一步验证这一联合治疗的疗效。之后对于免疫微环境的探索，也发现联合治疗能够增加CD8+T细胞的浸润。此外，奥拉帕利联合PD-L1抗体还能够减少耗竭性T细胞以及调节性T细胞的数目。进一步从免疫微环境的角度解释了其惊人的抗肿瘤疗效。

非小细胞肺癌

一、O药二线治疗4年OS率出炉，国内O药援助计划全面开启

O药是目前国内获批的众多免疫药物中唯一批准用于肺癌二线治疗的药物。近期AACR大会上O药公布的二线治疗长期生存数据进一步证实了该药的治疗价值。相比传统治疗4年生存率百分之个位数，O药二线OS率达到14%。PDL1阳性的可达到19%。是肺癌治疗的新高度。可喜。更可贺的是，近期O要对于肺癌二线的援助计划也已经全面开通，符合条件的患者尽快拨打咨询，可获长期免费用药援助。电话（4006690906，工作日）

AACR会议上报道的这项经治晚期非小细胞肺癌患者使用O药（纳武单抗）治疗的长期生存汇总分析结果，该数据来自于四项临床研究（CheckMate -017，-057，-063和-003; n = 664）。研究者对使用O药的NSCLC患者的总生存期进行了估算。

汇总分析结果显示，在所有接受O药治疗的患者中，有14%在四年后仍然存活。值得注意的是，在PD-L1≥1%与<1%的患者群体中，四年总生存（OS）率分别为19%与11%。

总生存期探索性分析发现，在6个月时完全或部分缓解的患者群体中，58%使用O药的患者四年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为12%。在6个月时处于疾病稳定的患者群体中，19%使用O药的患者四年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为2%。

在所有四项临床研究中，O药的长期安全性数据与已知不良事件情况一致，并未发现任何新的安全性信号。使用O药的患者因治疗相关不良事件导致的停药率为8.7%。最常见的治疗相关不良事件为疲劳（占患者总数的21.7%）。

这个汇总首次揭示了患者对O药的应答情况与此后多年的生存获益相关，能够更加全面地了解患者长期生存情况，也为O药二线治疗非小细胞肺癌患者提供了更好的参考依据。

二、IMpower150研究：四药豪华方案有好处，肝转、EGFR突变患者可获益

对于未接受过化疗的非鳞非小细胞肺癌患者，IMpower150研究中atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的4药方案（ABCP）在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的3药方案（BCP）均有显著的提高。

近期，研究者在《Lancet Respiratory Medicine》上发表的ABCP或ACP对比BCP方案在关键亚组患者中疗效及安全性的分析结果提示，在基线肝转移人群中，ABCP方案较BCP方案明显延长生存期。

IMpower150是一项随机，开放标签的III期临床研究，在全球26个国家的240个医疗机构中完成。未接受过化疗的非鳞非小细胞肺癌患者被随机分配（1:1:1）至三种治疗方案组，每三周分别接受ABCP、ACP或BCP方案。

该研究共纳入1202名患者，其首要终点是OS和研究者评估的PFS。意向治疗（ITT）人群包括既往接受过一种或多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的EGFR突变患者（包括敏感或非敏感突变），以及基线肝转移的患者，ITT人群的总生存期是研究的次要终点。数据分析的截止日期是2018年1月22日。

首先是ABCP组与BCP组的对比：

在EGFR突变患者中（n=124），ABCP组（n=34）中位OS还未达到（95％CI 17·0-NE），BCP组（n=45）中位OS为18.7月（95％CI 13.4-NE），两者相比HR=0.61（95%CI 0.29-1.28）。在EGFR敏感突变的患者中ABCP组对比BCP组OS得到了延长（NE vs 17.5个月，HR=0.31，95%CI 0.11-0.83）。
基线肝转移的患者，ABCP组（n=52）较BCP组（n=57）中位OS也得到了延长（13.3个月vs 9.4个月，HR=0.52，95%CI0.33-0.82）。

图4：研究者评估的EGFR突变患者PFS数据

其次是ACP组与BCP组的对比：

在EGFR突变患者中，ACP组中位OS为21.4个月，BCP组为18.7个月，两者比较HR=0.93（95%CI 0.51-1.68）。
而在EGFR敏感突变患者、ITT人群或基线肝转移患者中，ACP组较BCP组在中位OS上未见明显获益。

图5：ITT人群OS数据

不良反应ITT分析结果显示，3-4级治疗相关不良反应在ABCP组中发生223例（57%），ACP组中发生172例（43%），BCP组中发生191例（49%）；5级不良反应在ABCP组中发生11例（3%），ACP组中发生4例（1%），BCP组中发生9例（2%）。

总结：在ITT人群和基线肝转移人群中，接受ABCP治疗方案较BCP方案相比生存期明显延长。而在EGFR突变人群OS上的获益还需后续的研究数据支持。

三、K药联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌国内获批，开启腺癌新免疫方案

本周，，K药（Keytruda）联合培美曲赛+铂类化疗用于初治非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症正式获批。依托研究189。Keynote189是一项III期随机试验，纳入616例晚期初治非鳞NSCLC患者（无EGFR/ALK突变）分组至以下两组治疗：（1）K药+培美曲赛+铂类；（2）安慰剂+培美曲赛+卡铂。结果显示：中位PFS，K药联合组延长了3.9m（8.8m vs 4.9m）；中位OS分别是未达到vs 11.3m，均有明确的统计学差异。无论PDL1有无表达，免疫联合化疗OS要优于化疗。PDL1高表达组优势最为明显。

且近日AACR再次公布了该方案的另一大优势，在Keynote189的肝转移及脑转移的亚组分析中该方案显出获益趋势，该试验纳入616例初治的晚期非鳞状NSCLC患者，用Keytruda+培美曲塞+铂类或培美曲赛+铂类治疗。基线肝脏转移（16%，n=66）或脑转移（18%，n=73）患者中分析的出，与单用化疗相比，Keytruda联合化疗可使脑转移患者的死亡率降低59%（HR=0.41），脑转移患者中位OS分别为联合组19.2m vs 化疗组7.5m，PD1+化疗延长了将近两倍！PFS（无进展生存期）方面，K药+化疗成功将脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了58%（HR=0.42），中位PFS分别为6.9m vs 4.7m。

K药+化疗可使肝脏转移患者的死亡率降低38%（HR=0.62），两组的中位OS分别为12.6m vs 6.6m，PD1+化疗的OS延长一倍。此外，Keytruda联合化疗也改善了PFS，肝脏转移患者的疾病进展或死亡风险降低了48%（HR=0.52）。中位PFS分别为6.1m vs 3.4m。

报道中，PD1+化疗展现了不错的肝转移及脑转移疗效。

四、K药+伊匹单抗后线治疗仍有效！脑转及EGFR突变患者同样获益！

该I/II期试验分析为KEYNOTE-021研究中的队列D及H的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。纳入患者为既往接受过≥1线铂类化疗或其他靶向治疗失败后。队列D及H的入组患者都接受帕博丽珠单抗pembrolizumab（Keytruda，K药）及伊匹单抗（Ipilumumab，CTLA4单抗）治疗，3周/次。总共纳入51例患者，其中队列D为计量探索组，纳入了18例患者（3例用K药10mg/kg+伊匹1mg/kg，3例用K药10mg/kg+伊匹3mg/kg，12例用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg）；队列H为剂量扩增组，纳入的33例患者都接受K药2mg/kg+伊匹1mg/kg治疗。

在44例接受K药2mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的患者中，客观有效率ORR为30%（其中1例为完全缓解CR，12例为部分缓解PR），疾病控制率DCR为55%。中位起效时间为2.7个月，中位疗效持续时间为10.5个月。