Nature里程碑：双管齐下的抗生素——IspH抑制剂

世界卫生组织（WHO）宣布抗生素耐药为全球十大危害人类的公共卫生威胁之一。据估计，到2050年，抗药性感染每年可能夺去1000万人的生命，并给全球经济带来累计100万亿美元的负担。对所有可用抗生素治疗产生耐药性的细菌的名单在不断增加，然而几乎没有新的药物在研，这就迫切需要新型抗生素来预防公共卫生危机。

12月23日，另一篇发表在Nature上的文章报告，Wistar研究所的科学家们发现了一类新的化合物，它独特地结合了抗生素直接杀灭泛耐药细菌病原体和刺激对抗抗生素耐药性的快速免疫应答能力，抗菌作用强，还能有效缓解抗生素耐药的问题。

来源：Nature

领导这项研究的Farokh Dotiwala博士解释说：“我们采取了一种创造性的双管齐下的策略——双重作用免疫抗生素（dual-acting immuno-antibiotics, DAIA）来开发新的分子，它可以杀死难以治疗的感染病原体，同时增强宿主的天然免疫反应。”

现有的抗生素主要针对细菌的基本功能，包括核酸和蛋白质的合成、细胞膜的构建和代谢途径。然而，细菌可以通过抗生素所针对的细菌靶点突变使药物失活或将其泵出，从而获得耐药性。

Dotiwala博士及其同事专注于大多数细菌所必需的，但在人类中却不存在的代谢途径：甲基D-赤藓糖醇4-磷酸（MEP）途径或非甲羟戊酸途径。该途径负责大多数致病细菌细胞生存所需的类异戊二烯分子的生物合成，是抗生素开发的理想靶点（下图）。

IspH是MEP途径（非甲羟戊酸途径）中的一种重要酶（见于革兰氏阴性菌、分枝杆菌和顶复门寄生虫中），从HMBPP中产生IPP和DMAPP。IspH在甲羟戊酸途径中不存在（在人类和复杂后生动物中发现）。IPP=异戊烯焦磷酸5-碳异构体；DMAPP=二甲基烯丙基焦磷酸酯；HMBPP=4-羟基-3-甲基-2-烯基焦磷酸。（来源：Nature）

IspH酶是类异戊二烯生物合成过程中的一种重要酶，抑制该酶可以阻断MEP途径（非甲羟戊酸途径）并杀死微生物。此外，缺乏IspH会导致HMBPP的积聚，该模式刺激Vγ9Vδ2 T细胞扩张并产生细胞毒性蛋白穿孔素、颗粒溶素和颗粒酶，这形成了DAIA策略的第二重攻击。因此，IspH抑制剂可以像其他抗生素一样直接杀死细菌，也可以通过刺激免疫应答杀死顽固细菌。鉴于IspH在细菌界的广泛存在，这种方法可广泛针对多种细菌。

研究人员以IspH酶为目标，利用计算机模型筛选了数百万种可购买到的化合物，以确定它们与酶结合的能力，并选择了抑制IspH功能的最强化合物作为药物发现的起点，鉴定和合成能够进入细菌内部的新型IspH抑制剂分子。

化合物C1-24的分子对接及其对大肠杆菌IspH的抑制作用。C23类似物在抑制大肠杆菌IspH方面表现最佳（来源：Nature）

进一步研究证明，当对临床分离的抗生素耐药菌（包括广泛的致病性革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌）进行体外试验时，相比于目前的best-in-class抗生素，IspH抑制剂刺激了免疫系统，具有更强的杀菌活性和特异性。

γδT细胞在前药处理的大肠杆菌感染的人源化小鼠组织中扩增。（来源：Nature）

在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，IspH抑制剂的杀菌效果优于传统的泛抗生素。此外，所有被测试的化合物都对人体细胞无毒。

Dotiwala说：“我们相信，这种创新的DAIA策略可能代表着世界与抗生素耐药斗争的一个潜在里程碑，在抗生素的直接杀菌能力和免疫系统的天然功能之间创造了一种协同作用。”

研究人员表示，未来的实验应研究对IspH抑制剂的潜在耐药机制。此外，这些前药激活的γδT细胞与其他免疫细胞的协同作用也值得进一步研究。

参考资料:

1# Kumar Sachin Singh et al. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-03074-x

2# Wistar Reports New Class of Antibiotics Active Against a Wide Range of Bacteria（Wistar 研究所官网）

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