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血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）高血压适应证的获批，为高血压合并左心室肥厚（LVH）这个老难题带来了新解法。
我国高血压患者中逾40%合并LVH，作为心血管疾病的独立危险因素，LVH成为干预重要靶点。传统降压药物中血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类逆转LVH的作用相对较强，但即便如此临床仍有很大治疗需求未被满足。近日，随着血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）高血压适应证的获批，首个ARNI类药物——诺欣妥®成为新型降压药物，同时也为高血压合并LVH这个老难题带来了新解法。
- 现状与挑战：我国高血压患者LVH患病率高，危害严重，现有治疗方法存在局限。
- 破局之道：高血压合并LVH治疗需要更全面的干预策略：及早干预、抑制RAAS同时增强利钠肽系统。
- 诺欣妥®：具有双通道机制，抑制RAAS同时增强利钠肽系统，临床证据显示其强效降压、逆转心脏重构、降低心衰患者死亡和住院率，可全程干预心血管事件链。
LVH是一种心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑的心肌变化现象，高血压是导致LVH的最重要原因。我国一项社区横断面调查结果显示，42.8%高血压患者伴有LVH[1]。高血压和LVH均为心脑血管疾病的独立危险因素，LVH显著增加高血压患者冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、卒中和死亡风险。反之，有效管理血压和逆转LVH，能显著降低心血管事件及死亡风险。荟萃分析显示，与LVH持续存在或进展相比，逆转LVH或持续正常左心室质量可使总的心血管事件风险降低46%（P<0.05）[2]。我国共识建议，所有高血压患者均应进行LVH筛查，血压控制不佳者更应作为重点筛查人群；心电图为LVH主要筛查手段，超声心动图则为主要诊断工具[3]。但实际上我国高血压患者LVH诊断率偏低，需引起临床高度重视。传统的五大类降压药均能不同程度逆转LVH，目前公认ARB是高血压合并LVH的优先推荐药物。但2021年发表的一项调查显示，即使接受ARB治疗，血压达标患者仍存在较高的LVH患病率，亟需优化治疗方案[4]。
图1 接受ARB治疗后的血压达标患者仍存在较高的LVH患病率1. 心脏重构是个渐进持续过程，左室舒张功能减退/左房增大可能在LVH前期已出现高血压心脏重构即高血压合并心脏结构和功能的变化，涉及心室和心房、心脏收缩和舒张功能等各个方面。值得注意的是，心脏重构不仅发生于长期高血压或血压控制不佳后，也可发生于高血压早期，贯穿了心血管事件链全程。心脏重构是一个渐进发生发展的持续过程，达到可诊断LVH时其实已发展到较晚阶段，而在LVH前期很多患者已出现左室舒张功能减退和左房增大，这些心脏重构的早期表现，其临床意义与LVH可能同样重要，亟需引起关注[5-7]。
图2 心脏重构贯穿LVH的发生发展
调查发现，高血压患者70%发生左室舒张功能减退、50.6%发生左房增大，患病率均高于LVH[8]。研究表明，高血压患者出现左室舒张功能障碍可早于收缩功能障碍，轻中度高血压患者在心室收缩功能正常时就已出现左心室舒张功能减退，其发生可能与心肌细胞内Ca2+超负荷以及左心室松弛性降低等有关[9]。左心房增大是早期高血压心脏重构的常见表现，可独立于左心室改变作为高血压患者心脏重构唯一超声心动图迹象而存在，甚至比左心室增大更早出现、发生率更高[10]。对10项临床研究（n=9354）的荟萃分析显示，左心房增大的患者LVH患病率明显更高（OR 2.97，P <0.01）[11]。这提示左心房增大可能是左心室结构改变的先兆，是LVH的早期表现。与LVH相似的是，无论是左心室舒张功能减退还是左心房增大，均与不良预后密切相关，显著增加死亡风险；其中，舒张功能减退可增加2.58倍的死亡风险[12,13]。因此，我们在关注LVH的同时也要高度重视其前期变化，心脏重构的整个过程都需要进行全面干预。2. 对心脏重构更全面的干预策略：抑制RAAS同时增强利钠肽系统高血压心脏重构的发病机制复杂，涉及血流动力学、神经体液等多因素作用。目前，肾素-血管紧张素-醛固醇系统（RAAS）激活在心脏重构发生中的作用已被广泛认可，针对RAAS抑制的药物也成为治疗LVH的主要推荐药物。然而，另一方面，利钠肽系统在逆转心脏重构发生发展中的角色却未被充分重视。
图3 利钠肽系统在逆转心脏重构中的作用未被充分重视
利钠肽系统作为机体的生理性保护系统，除能控制血压和血容量外，还具有确切的抗心肌肥大和抗心脏重构效应，具体包括抑制心肌成纤维细胞增殖及肥大、抑制心肌细胞肥大、抑制胶原合成等。因此，高血压合并LVH治疗需要更全面的干预策略：及早干预，抑制RAAS的同时增强利钠肽系统。
图4 高血压合并LVH治疗需要抑制RAAS的同时增强利钠肽系统
诺欣妥®机制独特，作为单一共晶体，其两种药物组分可协同作用，通过沙库巴曲来增强利钠肽系统活性，同时通过缬沙坦抑制RAAS，从而为逆转高血压LVH带来新希望。
多项临床研究证实，诺欣妥®可真正实现心血管事件链全程干预：①强效降压：诺欣妥®较奥美沙坦降压幅度更大，表现为平均坐位收缩压（治疗8周降幅达约21 mmHg）[14]，24h平均动态收缩压、中心主动脉收缩压和中心主动脉脉压等各种指标[15,16]。②逆转心脏重构：诺欣妥®对心脏重构早期阶段即可发挥作用，表现为可快速、持久改善舒张功能减退（二尖瓣E/e’）和左心房增大（左心房容积指数，LAVi），在逆转LVH效果方面也显著优于奥美沙坦（左心室质量指数，LVMi）[17-19]。
图6 诺欣妥®可快速、持久降低LAVi
图7 诺欣妥®可逆转LVH
③减少心血管终点事件：诺欣妥®可显著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院风险。对于高血压合并LVH这个临床老难题，需要更全面、更早期的干预策略。诺欣妥®作为新型降压药物，在抑制RAAS的同时能增强利钠肽系统，作用贯穿从强效降压到降低终点事件的心血管事件链全程，对于心脏重构不仅可有效逆转LVH，而且对于LVH前期的舒张功能减退和左心房增大也有很好的改善作用。如此新颖的破局之法，您不试试？1. WANG SX, et al. Chinese Medical Journal. 2012;125(1):21-26.2. Pierdomenico SD, et al. Am J Hypertens. 2010;23(8):876-881.3. 孙宁玲,等. 中华心血管病杂志(网络版). 2019,2:e1000000(2019-11-12).4. J Clin Lab Anal. 2021 Jan 2:e23688.5. Franz H Messerli. JACC Heart Fail . 2017 Aug;5(8):543-551.6. Miller JT, et al. Am Heart J. 1988 Oct;116(4):1048-1051.7. JACC Heart Fail . 2017 Aug;5(8):543-551.8. 王鸿懿,等. 中国循环杂志. 2006;21(5):352-355.9. 薛得文,等. 中国循证心血管医学杂志. 2010;2(1):41-42.10. 付孝清. 中华高血压杂志. 2015;23(5):488-491.11. Cuspidi C, et al. Am J Hypertens. 2013;26(4): 456-464.12. Circulation. 2012;125:782-788.13. Presented at ESC Congress 2018.14. Huo Y, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019;21(1):67-76.15. Cheung DG, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018;20(1):150-158.16. Williams B, et al. Hypertension. 2017;69(3):411-420.17. Desai AS et al. JAMA. 2019;322(11):1-10.18. Januzzi JL, et al. JAMA. 2019;322(11):1-11.19. Schmieder RE, et al. Eur Heart J. 2017;38(44):3308-3317.
