人体肠道菌群与恶性肿瘤（五）
李苏宜 MD
肿瘤营养与代谢治疗科
中国科技大学附属第一医院
人类体内的微生物群是由数万亿个细胞或非细胞活体组成，包括细菌、病毒和真菌，其中以存在于肠道中的微生物种群为最大，因此，肠道微生物群尤其是肠道菌群已被广泛研究。人类肠道寄生的微生物细胞数量大致相当于整个人体细胞的数量，其中包含约1000余种已知细菌的3x1013个细菌细胞，以结肠中细菌数量最多。人类不同个体肠道中的细菌数量差异很大且十分广泛，每个体内肠道菌群具有相对的时间稳定性。由于遗传因素（从母亲产道、皮肤、口腔、乳汁而来的微生物)、环境因素(环境抗生素暴露或肠道感染等)、生活方式(饮食方式、生活压力等）、抗生素应用和抗肿瘤治疗等多种因素的影响，肿瘤患者体内的肠道菌群平衡随时可能发生改变，涉及到肿瘤疾病的发生发展、肿瘤患者的能量营养素代谢状态、抗肿瘤药物治疗和放射治疗的疗效及毒副反应等。
（接上期）
六、肠道微生物群和生活方式、饮食方式
不同肿瘤的驱动因素几乎都与生活方式和饮食方式相关：不良饮食习惯、久坐不动的生活方式，吸烟和嗜酒等，均可使肠道均群处于这些危险因素的交叉点上，肠道菌群失衡和炎症状态是多种肿瘤发生发展的关键因素和主要调节因素。其中，饮食是最重要的消化道肿瘤患者病因中的外源性因素。饮食影响肠道菌群，后者针对一些特殊机制的释放影响肿瘤细胞代谢，肿瘤细胞所处的环境明显改变了其代谢活动，产生对药物的敏感性、自身增殖率的变化和代谢需求的改变。
西方膳食富含红肉、饱和脂肪和低纤维，对肠道内环境稳定产生负面影响，促肠道微生态失调和促炎症发生发展。大量的流行病学研究显示，结肠癌发病风险和高脂肪、低纤维膳食有关。膳食决定了肠道微生物群落组成，高纤维膳食者的肠道细菌变化趋向于更强的微生态共生模式。而低纤维、高脂肪膳食条件下，与成核细胞增多等炎症标记物的增加和Ki67等增殖标记物提升有关，可能是由于肠道分泌的原发性胆汁酸增加，转化为肠道微生物群产生的次生胆汁酸，其具有与肠道肿瘤形成和炎症损伤的大量增加有关。
近年来，使用食品添加剂方面发生的变化，直接导致了加工食品质量的显著变化，增加患结直肠癌等肿瘤的风险。加工过的肉类中富含的亚硝酸盐，导致肠道微生物产生亚硝基化合物而致癌。一些食品添加剂调节肠道微生物群和宿主炎症状态，促结直肠癌疾病进展。动物实验发现，食品添加剂味精能够诱发肥胖和糖尿病，也增加了易感性炎症进而诱导动物结直肠癌的发生。用作增白和增亮剂食物添加剂二氧化钛，可促动物模型结肠诱导发生炎症和癌变。羧甲基纤维素和聚山梨醇酯-80作为两种常用乳化剂，低浓度时即可改变动物模型肠道微生物群的组成并促轻度肠道炎症发生。调节肠道菌群的方法不仅包括健康生活方式和膳食习惯，还有出生方式（提倡自然分娩），母乳喂养行为、产妇压力和完善的营养和健康心理状态等以前认为与人体肠道健康无关的因素。
七、重塑肠道菌群平衡
恢复肠道菌群的平衡，维持有弹性力的微生物群对人体健康和肿瘤疾病的治疗和康复很重要。重塑肠道均群平衡的干预方法有，营养师指导下的饮食习惯改变、外源性补充益生菌和益生元、抗生素应用和粪便微生物移植(FMT)。
1.膳食干预
膳食方式的改变对重塑肠道菌群扮演着十分重要的作用，包括已知的西方化高脂肪低纤维膳食对肠道菌群的负性作用，和谷物膳食的保护作用，均与低结直肠癌发生风险相关。在细菌驱动的小鼠模型中，补充维生素D可降低结肠炎和结直肠癌的发病率，IL-6和TNF-α等炎症细胞因子表达也较低，且可调节肠道菌群平衡，维护肠屏障完整性。有意识的热量摄入减少，表现出广泛的预防肿瘤发生的有益效果，源自肠道菌群的介导来改善代谢状况。每隔一天禁食的方法可导致肠道菌群成分的改变，提升发酵产物如乙酸盐和乳酸盐，提高了厚壁菌门的水平和短链脂肪酸的产量，减少了拟杆菌门、放线菌门的丰度。肿瘤细胞不能代谢酮体作为能量来源，生酮饮食可能是一个合理的治疗策略抑制肿瘤生长。摄入大量的单不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸酸被认为有益于促进肠道健康。饮食中添加α-酮戊二酸可以下调IL-6、IL-22、TNF-α和IL-1β等细胞因子表达，最大限度地减少病原菌的感染，致丁球菌、梭状芽孢杆菌和乳球菌等的数量增加，预防炎症相关的结直肠癌。
2. 益生菌和益生元
鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、两歧双歧杆菌、嗜热链球菌缓解5-FU诱导的肠道毒性；短双歧杆菌预防感染并改善肠道环境；短乳杆菌保护缓解口腔粘膜炎；嗜酸乳杆菌改善顺铂疗效。乳酸菌是最常用的益生菌，不仅其肠道定居能力较强，还有助于发挥免疫调节作用，是通过下调结肠白细胞介素-22，上调caspase (casp)-7、casp-9和Bik，以及Ki67表达减少来实现的。益生菌还被用于对抗化疗依赖性微生物失调、化疗导致的口腔或胃肠道粘膜炎、结直肠癌患者的术后肠道微生物群改变。临床证据提示，乳酸杆菌和双歧杆菌菌株可以显著降低多种促炎细胞因子的水平。不过，活益生菌易位进入肠外部位，会导致随后的全身性或局部感染，益生菌相关菌血症、心内膜炎、肝脏脓肿和肺炎已经发表。长期使用益生菌有可能通过水平基因传播抗生素抗性基因转让。嗜热链球菌上清液缓解肠道粘膜炎；大肠杆菌Nissle 1917和发酵乳杆菌上清液部分预防5-FU引起的粘膜炎；植物乳杆菌增强5-FU细胞毒性活性。
菊粉或低聚果糖增强5-FU+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺（CTX）+甲氨蝶呤（MTX）+阿糖胞苷的效果；大豆纤维降低MTX引起的腹泻和厌食；燕麦纤维和果胶降低MTX引起的小肠结肠炎；不可消化性碳水化合物减少伊立替康毒性。短双歧杆菌+干酪乳杆菌+低聚半乳糖减少多西他赛+顺铂+5-FU引起的腹泻、淋巴球减少症和发热性中性粒细胞减少。益生元刺激活性益生菌生长，赋予能够代谢这些益生菌的共生细菌竞争优势底物或通过增加短链脂肪酸等有益的代谢产物的产量。低聚半乳糖可以预防动物结肠肿瘤的发生，和显著减少肿瘤数量，和促炎细菌显著减少，以及双歧杆菌等益生菌的显著增加。临床研究证据，益生元的使用增加了食物双歧杆菌和肠球菌的丰富度。含有低聚果糖、低聚木糖、聚葡萄糖和抗性糊精的益生元，可以上调肿瘤患者血清IgG、IgM和转铁蛋白的水平，提高IgG、IgA、CD8+ T细胞和总B淋巴细胞。益生元干预可能对不同的个体产生不同的影响，这可能是由于宿主基因的差异背景。（未完待续）
附：肿瘤营养与代谢治疗科
肿瘤营养与代谢治疗科，为安徽省肿瘤医院（中国科学技术大学附属第一医院西区）肿瘤内科的新型亚专科 ----- 肿瘤内科三病区，具肿瘤内科和临床营养科双重质量管理体系和技术岗位。系国内首支肿瘤营养代谢内科整建制临床团队，团队组成包括：肿瘤内科医师、临床营养医师、临床营养师、公共营养师、临床药师及肿瘤科护师。 被中国抗癌协会命名的首批“全国肿瘤代谢营养治疗示范病房”。
病区开放床位55张和日间化疗病房，开设肿瘤内科普通门诊、肿瘤营养代谢专病门诊、癌性肠梗阻专病门诊。配备人体成分分析仪、能量代谢检测车、肠功能检测生化分析仪等临床营养专业设备和肠内营养配置室。
开展肿瘤内科常规业务：
■肿瘤内科常见病及疑难病诊治
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■承接肿瘤特定疾病特殊医学配方食品的临床试验研究
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