方法学|施世良《CCS Chem》Ni/NHC催化不对称加成

引言

第一作作者是Zi-Chao Wang
通讯作者是上海有机所施世良(Shi-Liang Shi)研究员
该研究报道Ni-NHC催化醛对映选择性芳基化或烯基化:
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 简介

具有光学活性的仲醇,在天然产物、药物和精细化学品中,是常见的结构:

手性仲醇通过进一步转化,可以制备多种有用的化合物,包括药物、手性配体等。

近年来,通过不对称方法构建手性仲醇化合物,是研究的热点。过渡金属催化不对称加成,或者有机金属试剂对醛的不对称加成,可以有效地构建C-C键,同时获得手性醇。

常用的有机试剂有:有机镁,有机锌,有机锂,有机硅,有机硼等等。其中,有机硼化合物具有空气、水气稳定特性,容易制备,无毒,成本低,并且多官能团兼容。

1998年,Miyaura等人报道了首例Rh催化不对称芳基硼酸对醛的1,2加成:

此后,Zhou,Hayashi,Amii,Hu等人设计了多种手性配体与金属Rh配合,进行该类型反应的研究

鉴于这些研究通常使用到贵金属Rh,并且底物适用范围局限于简单芳基和简单醛。作者期望开发一个便宜高效的方法,实现杂芳基、烯基硼酸于醛的高对映选择性合成:

该研究,主要的困难与挑战有:

醛可能发生自身还原加成

产物醇可能在Ni/NHC催化下脱氢生成酮,进一步发生芳基化

此外,还可能进行Suzuki偶联副反应

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探索与优化

根据设想方案,作者开始反应的探索:

结果可知,该研究的苦难不在于反应转化率,萘醛1和苯基硼酸酯2在Ni/NHC催化下,基本上都是可以接近定量转化。但是,反应后,主要产物有期望的1,2-加成产物醇3a,直接偶联化合物B,醛被还原成相应的伯醇C,以及进一步的酯化产物D

开始,先筛选不同的NHC配体。结果发现,四个配体均以期望的仲醇3a为主产物。配体L4获得最好的对映体过量,为94%,并且选择性也最佳

随后,筛选了多种常用的溶剂。发现仍是环己烷为溶剂时候,反应产物选择性最佳

接着,又对反应所用碱进行尝试。可以看到,不同碱条件下,反应产物的选择性差别很大,这表明碱对该反应影响重大。

随后,仍然以CsF为碱,反应中不再加入叔丁醇钠,反应的转化率达到99%,分离收率为95%,目标仲醇3a在产物中占比达到97%,对映选择性为94% ee

接下来,作者进行了条件控制试验,更换了苯基硼酸或苯基频哪醇硼酸酯,发现反应转化率下降明显,并且产物选择性差

使用NiCl2代替Ni(0)时,反应几乎不发生

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应用研究

获得最佳反应条件后,首先进行底物适用研究:
结果可知,该方法不仅适用与简单的芳基醛和芳基硼酸酯,反应收率均非常优秀,并且对映体过量俱佳;而且对于多种官能团具有优异的兼容性
此外,杂芳环醛、杂芳香硼酸酯、烷基醛,都可以顺利进行相应的对映选择性加成反应,并且产物醇对映体过量高
随后,尝试应用:
这些例子表明,该方法具有非常优秀的应用价值
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机理

最后,作者对该反应提出了可能的机理过程:
机理过程简单明了,留给读者慢慢体会

评述

作者开发了首个高效化学选择性和对映选择性的Ni催化醛进行芳基硼化或烯基硼化以制备手性仲醇的方法
该方法具有广泛的底物适用性,并且对多种官能团具有良好的兼容性
成功应用该方法制备了多个具有生理活性的化合物,表明该方法在合成上具有很好的应用价值
化解 chem,一起全合成
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