综述 | 人类皮肤微生物组（2018，IF：26.819）
原名：The human skin microbiome
译名：人类皮肤微生物组
期刊：Nature Reviews Microbiology
IF：26.819
发表时间：2018年
通信作者：Julia A. Segre
通信作者单位：美国国家国立卫生研究院
1、健康人的皮肤微生物群落
1.1 皮肤微生物的组成
油性皮肤处主要的菌为Propionibacterium，而在易潮湿的部位，如肘部和脚弯曲的地方，Staphylococcus和Corynebacterium是更丰富的。与细菌相反，真菌在不同部位的分布是更相似的。在身体核心和手臂部位Malassezia是丰富的，而在脚部一般定植的真菌主要有Malassezia spp.、Aspergillus spp.、Cryptococcus spp.、Rhodotorula spp.、Epicoccum spp.。真核DNA病毒的定植主要与个体有关而不是由身体部位所决定。一个超过2年的研究发现皮肤微生物群落基本稳定，这种稳定主要是由于菌群随着时间的维持而不是从环境中再重新获得。在油性皮肤处的真菌和细菌是相对稳定的，而在脚部的微生物是不太稳定的，真核DNA病毒也随着时间而变化。
图1 身体不同部位的微生物的分布(由于生理特性和个人的不同，不同的人、不同的身体部位其微生物组成也不同)
2、皮肤微生物聚集及生态学
2.1 皮肤微生物初始定植及变化
在新生儿中，皮肤微生物定植主要取决于分娩方式，顺产婴儿定植的微生物主要和阴道有关，而剖腹产婴儿定植的微生物主要与接触的皮肤有关。在青春期时，皮肤微生物菌群会重新调整，主要由于激素的增加会刺激油脂部位产生油脂。因此，青春期后的皮肤有利于亲脂微生物的增长，例如Propionibacterium spp.和 Corynebacterium spp. 还有真菌 Malassezia spp.。而在青春期前，皮肤中丰富的菌群主要是厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和一个更丰富的真菌菌群。总体而言，皮肤微生物与年龄相关是有趣的，因为许多皮肤病与年龄也有关。
2.2 皮肤微生物菌种的相互作用
微生物的聚集、稳定和功能主要受宿主因素以及微生物相互作用的驱动。微生物之间可以相互排斥、相互竞争或相互排斥。在皮肤中，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)一直是许多定植抗性研究的焦点。据报道抑制S. aureus生物膜形成的第一个微生物是表皮葡萄球菌(S. epidermidis)的一个子集，其可以表达丝氨酸蛋白酶谷氨酰内肽酶(Esp;也被称为GluSE)。最近研究发现路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)通过产生抗生素lugdunin可抑制S. aureus。此外，另一项研究表明多重凝固酶阴性的Staphylococcus spp.、S. epidermidis 和 S. hominis可产生能够与抗菌肽LL-37协同并抑制S. aureus生长的新型羊毛硫抗生素。值得注意的是，不是所有的微生物都抑制S. aureus，一些Propionibacterium的种可以根据剂量，生长期和pH的方式诱导S. aureus聚集及其生物膜形成。其他皮肤微生物之间也存在相互作用。Corynebacterium accolens改变皮肤的局部环境抑制机会性病原体肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的生长。
图2 皮肤与金黄色葡萄球菌的共生相互作用
与许多菌种间相互作用的研究相比，菌种之间的动力学的研究还是很少的。此外，异构的菌群之间的功能优势还需要进一步研究。
3、疾病中的皮肤微生物
3.1 微生物与痤疮
青年时期易得的痤疮是一种慢性炎症皮肤病，与P. acnes有关。P. acnes会定植在大多数成年人中但只有少数会得痤疮。这表明了宿主遗传学，免疫或屏障缺陷，微生物群和环境等更广泛的背景下研究疾病的重要性。也有很多研究表明维生素B12与一部分得痤疮的人有关，主要是由于在P. acnes中的维生素B12的补充会抑制维生素B12的生物合成并促进卟啉化合物的增加进而诱导皮肤炎症及痤疮的发生。
3.2 金黄色葡萄球菌和特异性皮炎
特应性皮炎(也称为湿疹)是一种慢性复发性炎性疾病，具有多种促成因素，包括表皮屏障损伤，免疫细胞活化和相关皮肤微生物群落的改变。特应性皮炎的易感性与30多个宿主基因位点的突变有关，包括编码皮肤屏障蛋白聚丝蛋白的基因和与免疫系统相关的基因。特应性皮炎临床上常使用类固醇等润肤剂来促进屏障完整性和免疫抑制药物。在感染或疾病持续存在的情况下，可以使用抗微生物方法（例如抗生素和稀释漂白浴），其可导致S. aureus的丰度降低。未来的研究应开发针对抗S. aureus的新型疗法来取代目前使用的广泛的抗菌剂。
在特应性皮炎恶化的期间其与S. aureus的关系已被充分证明，但staphylococci在此阶段的功能作用还尚未清楚。研究表明staphylococci会促进炎症的最初的发作而不是促进炎症继续恶化。此外还有研究表明婴儿时期Staphylococcus spp.的高丰富度不易得皮炎，这表明早期接触Staphylococcus spp.有助于免疫系统的发展。
一些研究还研究了S. aureus、它的毒素及免疫系统之间的相互作用。例如，S. aureus δ毒素可诱导肥大细胞脱粒，其可促进先天性和适应性两种免疫反应。S. aureus α毒素从单核细胞诱导IL-1β生产，其可促进TH17反应。事实上，S. aureus引发皮肤免疫应答的能力是依赖菌株的，这表明了评估菌种的分离株表型的重要性。
虽然已经证明了S. aureus的炎症可能性并且在皮肤疾病中菌群失调的共同的，但之间的因果关系还尚未确定。皮肤微生物的变化或许优先于特异性皮炎的发展。针对性的抗生素治疗可以改善菌群失调并且消除皮肤炎症，进而可以证明皮肤屏障的改变、皮炎以及微生物之间的一个因果关系。
3.3 原发性免疫缺陷(primary immunodeficiency，PID)患者的皮肤微生物
很少有研究表明微生物如何干预免疫系统，对PID患者的研究为理解免疫系统在菌群结构中的作用提供了机会。健康个体的皮肤中定植的细菌类型总体是相似的，但PID患者的皮肤的微生物呈多样性且稳定性降低。PID患者常被定植致病性真菌和细菌，这些在健康人中通常不存在，但这些微生物仍然属于与皮肤有关的门。这表明了在皮肤缺乏营养的情况下这些主要的门之外的有机体是难以存活的。此外，检测病毒群落的变化也是需要的，因为PID患者经常遭受病毒性皮肤感染。
3.4 慢性伤口感染与微生物
除了传统的皮肤病之外，在皮肤上定植的微生物也会影响老年人、患有糖尿病或肥胖症的患者慢性伤口的愈合。例如，微生物对糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcers， DFUs)的作用已经得到了很好的研究。有趣的是，菌群的不稳定性与伤口更快的愈合和更积极的临床结果有关。这一观察结果是违反直觉的，因为许多其他身体部位的研究都将疾病与菌群不稳定性联系起来。
这篇文章主要提供了健康与疾病中皮肤微生物的分析。随着技术的发展我们已经逐渐了解了皮肤微生物的组成。然而，关于皮肤微生物群的功能还存在许多问题：微生物在皮肤维持健康或促进疾病状态中有什么作用？将微生物测序得到的数据转化为功能研究，进而通过开发治疗方法来改善生态失调和对抗病原体，这或许是未来研究的方向。
本文主要讲述皮肤微生物的组成以及在疾病中微生物的作用及机理，进一步的表述了微生物在未来临床治疗研究的重要性。此外，本文还比较了扩增子测序及宏基因测序，这是在该总结中没有体现的部分，有兴趣的朋友可以通过公众号来查阅原文，来进一步更详细的了解皮肤微生物。
本文由董小橙编译，殷继忠、江舜尧编辑。