Clinprost｜锅经济全合成学一学

引言

前列环素(PGI2)是一种强效的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，与调节血管张力和止血有关，由于乙烯醚和羧酸部分的存在，它在体内的半衰期约为3分钟。为了克服这一缺点，人们合成了各种类似物。Carbacyclin被设计成比PGI2更稳定的类似物。在动物研究中，发现Clinprost是一种有效的神经保护化合物，并能有效穿越血脑屏障。

近期，Hayashi等人完成了该化合物的全合成，在整个反应过程中，17步反应只需要在七个反应瓶中进行，即可完成Clinprost的全合成。故而，作者将该全合成研究称为“Pot-Enconomical”。

下面，我们一起学习Pot-Economical Total Synthesis of Clinprost

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 前期成果

此前，作者曾经使用一锅法经过152分钟反应，在二苯基脯氨醇硅醚催化下，通过串联不对称的Michael/Michael加成反应为关键步骤，完成了Corey酮的全合成：

采用类似的策略，作者还完成了cis-hydrindanes的一锅饭制备：

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逆合成分析

依据早期研究成果，作者希望可以采用相似的策略，完成目标化合物的合成。因此，他们设计了以双环[3.3.0]辛烯为合成的关键片段，该片段可以通过A或B两个路径进行制备：

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关键片段的合成

首先，作者尝试通过合成路径A进行关键片段3a/b的制备：

烯酮5与烯醛6a经催化不对称Michael加成反应后，生成了环戊酮醛9，进一步与原价酸三甲酯发生缩合，也可以顺利转化为相应的缩醛4，两步收率都优秀，并且产物4ee值达到97%。但是，进一步转化为关键烯酮3时，没有取得期望成果。

随后，作者将底物烯酮5更换为不饱和酮酸8：

经过条件优化后，发现选择催化剂C，在二氯甲烷中，反应24小时，可以高选择性高收率地制备所需的环戊酮醛羧酸酯10

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Pot-Economical合成

完成了关键前体10的合成优化后，作者开发了Pot-economical全合成Clinprost：

Clinprost全合成涉及17步反应，但是经过作者精心处理后，只需要使用7次反应瓶，即可完成这些反应。并且，从反应效果看，大部分的反应都是很高效的。

这样的全合成，其意义不仅仅是完成了一个目标化合物的全合成而已，更多的是提出了一种崭新的思维方法。对于全合成今后的发展，对于有机合成路线设计等方面，有着很好的指导意义。

评述

全合成，不仅要做的好，更要设计得好！

好的合成路线，代表着已经成功一大半了！

要是还有新的思想，那么，成功也就是“手可摘星辰”啦