重磅：4个月含利福喷汀-莫西沙星方案治疗肺结核：一项国际性、多中心、III期随机对照研究
重磅！含利福喷汀-莫西沙星方案有可能缩短肺结核治疗周期！
先森君：在肺结核治疗中，高效的治疗方案有可能减少长期使用药物产生的副作用及成本。已有临床前研究初步证明了利福喷汀联合莫西沙星良好的抗菌活性与疗效。一项发表于《The New England Journal of Medicine》的国际性、多中心、III期随机对照研究比较了两种含利福喷汀方案与标准6个月治疗方案的有效性以及安全性。研究证实了4个月含利福喷汀-莫西沙星方案在肺结核治疗中有良好的应用前景。
▎研究背景
结核病治疗过程中，使用高效的治疗方案可使疗程缩短到6个月以下，从而提高依从性，减少长期使用药物产生的副作用及成本。利福霉素类抗菌药物是抗结核治疗的基础。利福霉素类药物暴露时间的增加与细菌负荷的减少之间存在相互关系，这可能成为缩短结核病治疗疗程的一个很好地切入点。
利福喷汀作为一种利福霉素类药物，具有抗结核分枝杆菌（Mtb）活性。其较长的半衰期增加了药物暴露时间。莫西沙星是一种具有抗Mtb活性的氟喹诺酮类药物。它与其他一线抗结核抗生素（包括利福平）联合使用，可在治疗早期加快痰培养转阴，但不足以将治疗时间缩短至4个月。利福喷汀和莫西沙星联合使用在小鼠结核病模型中显示出了良好的抗菌活性与疗效。
▎研究目的
该III期临床试验旨在研究：与标准6个月治疗方案相比，4个月的含利福喷汀方案及含利福喷汀—莫西沙星方案能否对药物敏感的肺结核患者产生持久疗效。
▎研究方法
1. 研究设计
本研究是一项国际性、多中心、开放标签、III期随机对照研究。
2. 研究人群
患者是年龄为12岁及以上，新诊断为肺结核，经培养确认对异烟肼、利福平和氟喹诺酮类药物敏感的患者。来自巴西，中国（香港），海地，印度，肯尼亚，马拉维，秘鲁，南非，泰国，乌干达，美国，越南和津巴布韦等13个国家。
3. 研究方案
将患者按1：1：1的比例随机分配到三种治疗方案中。
对照方案（六个月标准治疗方案）：前8周，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇每日给药1次；后18周，利福平、异烟肼每日给药一次。
利福喷汀方案：前8周，利福喷汀、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇每日给药1次；后9周，利福喷汀、异烟肼每日给药1次。
利福喷汀/莫西沙星方案：前 8周，利福喷汀，异烟肼、吡嗪酰胺和莫西沙星每日给药1次；后9周，利福喷汀、异烟肼、莫西沙星每日给药1次。
利福喷汀每日剂量1200 mg，莫西沙星每日剂量400 mg。其他药物以调整体重的标准剂量给药。由于食物对利福喷汀和利福平吸收的影响不同，所以利福喷汀在摄入食物后1小时内给药，利福平空腹给药。
4. 研究流程
采集痰标本进行Mtb培养，采集血液标本进行全血计数和生化分析。
1）对基线期Mtb、17周或之后获得的第一个Mtb进行异烟肼、利福平和氟喹诺酮类等药物敏感性的表型检测。
2）采用全基因组测序对基线期Mtb与第17周或之后获得的任何分离物进行比较。
5. 研究终点
主要疗效终点为治疗12个月后无病生存。随访时间为18个月。
患者的主要终点分为良好结局、不良结局和不可评估三种状态。
如果患者符合以下所有标准，则判定为良好结局：
1）随机化后12个月存活且无结核病；2）不符合不利或不可评估状态的标准；3）第12个月痰培养中Mtb呈阴性；或第12个月无痰；或有痰但Mtb阴性。
如果患者符合以下所有标准，则判定为不良结局：
1）第17周或之后的两份痰培养Mtb呈阳性；2）在治疗期间因结核病死亡、退出试验或接受其他治疗。
如果患者符合以下所有标准，则判定为不可评估状态：
1）第12个月未进行随访，但最后一次Mtb呈阴性；2）因怀孕而改变治疗；3）随访期间死于与结核病无关的原因；4）在全基因组测序确定外源性再感染后接受结核病的其他治疗，或治疗期间意外死亡。
安全性终点为3级或以上的不良事件。
▎结果
1. 试验人群
2516名患者被随机分配为3组（图1）。随机化后微生物学符合人群共有2343名患者（对照组768名，利福喷汀-莫西沙星组791名，利福喷汀组784名）。可评估人群包括2234名患者（对照组726名，利福喷汀-莫西沙星组756名，利福喷汀组752名）。三个治疗组患者的基线人口统计学和临床特征相似（表1）。
图1. 研究人群筛选、随机化和随访流程图
表1.符合微生物学条件的人群中患者的基线特征
2. 主要终点
（1）利福喷汀-莫西沙星组和对照组的比较，在两个分析集中均证实了非劣效性（表2和图2A）。
微生物学符合人群中：利福喷汀-莫西沙星组15.5%患者发生不良结局，对照组14.6%患者发生不良结局，校正后的绝对差异为1.0% （95% CI：-2.6~4.5）。
可评估人群中：利福喷汀-莫西沙星组有11.6%的患者出现了不良结果，对照组有9.6%的患者出现了不良结果，校正后的绝对差异为2.0%（95%CI：-1.1~5.1）。
（2）利福喷汀组和对照组比较，两组分析人群均未显示出非劣效性。校正后的绝对差异为3.0%（95%CI：−0.6~.6%），4.4%（95% CI：1.2~7.7）。
（3）可评估人群中患者从随机化到不良结果的时间如图2B所示。符合方案分析集、意向治疗分析结果以及主要疗效结果的敏感性分析，与符合微生物学条件和可评估分析人群的结果一致（图2A）。
表2. 微生物学合格和可评估群体主要疗效分析
图2 主要、次要疗效分析，及不良结局出现时间
3. 亚组分析
（1）未发现利福喷汀-莫西沙星组与对照组之间的疗效差异。
（2）利福喷汀组与对照组在一些亚组中（女性、无空洞患者、低度病变、基线Mtb培养长期呈阳性的患者）有较小的疗效差异。
4. 痰培养阴转时间
4个月治疗方案组（利福喷汀-莫西沙星组、利福喷汀组）Mtb培养阴转时间明显短于对照组。
（1）利福喷汀-莫西沙星组与对照组相比，液体培养，稳定转阴的风险比为1.4（95% CI：1.2~1.5）；固体培养，稳定转阴的风险比为1.3（95% CI：1.2~1.5）。
（2）利福喷汀组与对照组相比，液体培养，稳定转阴的风险比为1.3（95% CI：1.2~1.4）； 固体培养，稳定转阴的风险1.3 （95% CI：1.2~1.4）。
（3）在微生物学符合人群中，对照组63.4%、利福喷汀-莫西沙星组78.5%、利福喷汀组中74.2%的人群持续8周呈Mtb阴性。
5. 安全性评估
本研究主要安全性评估结果详见表3.
（1）不良事件：利福喷汀-莫西沙星组（18.8%）和对照组（19.3%）比例无差异。矫正后的差异为−0.6%（95% CI：−4.3~3.2）。利福喷汀组（14.3%）低于对照组（19.3%）。校正后的差异为−5.1% （95% CI：−8.7~−1.5）。
（2）过早停药发生率： 利福喷汀-莫西沙星组与对照组无明显差异，其风险差异为1.0% （95% CI：-3.6 ~ 1.6）。而利福喷汀方案低于对照组，其风险差异为3.3%（95% CI：-5.7~- 0.9）。
（3）3级及更高血清总胆红素水平：利福喷汀-莫西沙星组（3.3%）、利福喷汀组（2.4%）高于对照组（1.0%）
（4）3个治疗方案的全因死亡率、3级及更高丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平相似。
表3. 安全性和过早停药
▎讨论
本研究最主要的结果是证实 了4个月含利福喷汀-莫西沙星治疗肺结核方案疗效不劣于标准6个月方案。
本研究使用痰培养稳定转阴时间来评估抗菌活性时发现，尽管2种以利福喷汀为基础的方案治疗结核病的疗效不同，但结果差异不大。这暴露了痰培养稳定转阴时间评估疗效的局限性，并强调了结合其他临床结局的重要性，以及探索更好的治疗早期的疗效评估标志物的必要性。
本研究的优势包括以下几点：（1）患者的高参与率和Mtb检测数据的完整性，保证了试验实施的质量；（2）75%的符合方案人群中，对照组96.9%的患者获得良好结局，这支持了结果的有效性；（3）此次试验纳入的患者来自四大洲不同结核病负担地区的青少年和成年人，具有较强的外推性；（4）在严格的质量管理下进行微生物检测。
本研究的局限性包括以下几点：（1）因为考虑到食物对利福平和利福喷汀的影响不同以及使用安慰剂会增加每天服用的药片数量，潜在地影响过早停药的比率，所以在本次试验中没有使用安慰剂；（2）对处理痰标本的微生物学家和数据中心研究者设盲，以减小测量偏倚。在没有考虑分组的情况下，对所有治疗组实行统一随访与研究程。只有数据/安全性监测以及统计人员在试验结束前查看了汇总数据。结果，本研究中有8%患者感染HIV，这限制了各组治疗方案间的比较效力。
笔者对利福喷汀-莫西沙星治疗方案用于国家结核病项目的可行性相关问题进行了总结：（1）除了广泛使用的利福平快速分子药敏试验外，还应进行氟喹诺酮类和异烟肼的快速药敏试验。而目前结核分枝杆菌对异烟肼和氟喹诺酮类耐药的遗传基础已经建立，快速分子检测也已进入临床试验的后期阶段。（2）食用高脂肪食物可改善利福喷汀在肠道中的吸收，利福喷汀剂量的确定也是有依据支持的。（3）虽然短期内含利福喷汀-莫西沙星治疗方案的药物成本比标准6个月治疗方案高，但是增加的药物成本在很大程度上也能被缩短疗程所抵消。
结论
4个月含利福喷汀-莫西沙星治疗结核病方案的疗效不劣于标准的6个月治疗方案。
文章来源：
Dorman, Susan E., et al. N Engl J Med 2021; 384:1705-1718
DOI: 10.1056/NEJMoa2033400
MED-SIR-CN-0123 Approve Date 2021-05-24
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