【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 566 妊娠期糖尿病对女性远期糖代谢异常的影响

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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2021年2月 第37卷 第2期

作者姓名：崔俭俭，李珠玉，王子莲

作者单位：中山大学附属第一医院妇产科

基金项目：国家自然科学基金（81771606）；中山大学5010计划项目（2012004）

摘要：妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常见合并症，血糖控制不佳者可导致严重的不良妊娠结局，威胁母儿健康。虽然患者产后大多可以恢复正常糖代谢水平，但有GDM史的患者再次妊娠发生糖代谢异常的风险增加，且随着生存时间的延长，发生肥胖、糖尿病和心血管疾病的风险也会明显增加。加强GDM患者产后糖代谢的研究，有助于减低女性远期糖尿病发生的风险。

关键词：妊娠期糖尿病；2型糖尿病；产后管理；糖代谢转归

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指孕前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖代谢异常疾病，GDM不仅会导致多种不良母儿结局，还会增加母儿未来患2型糖尿病的风险。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，是我国导致成人失明、非创伤性截肢和终末期肾病的主要原因。2013年全国13家大型医院共纳入17186例孕妇的临床研究结果显示，我国GDM发病率已达17.5%［1］，近年来，随着我国高龄产妇以及超重和肥胖产妇的增加，GDM的发病率也在逐年攀升［2-3］。本文通过GDM对女性远期糖尿病的影响进行综述，以期为GDM患者的孕期和产后个体化管理提供参考。

1 GDM与再发GDM

正常妊娠时，胰岛素敏感性较妊娠前下降，胰岛素对血糖的处理能力也较前下降，机体通过胰岛素的代偿性分泌增加以维持正常的血糖水平，因此，可以将妊娠期看作是一种生理性的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）状态，此种现象的发生主要是为胎儿的生长发育提供有利的条件，当机体不能分泌足够的胰岛素来代偿异常加重的IR时，即发生GDM［4］。随着胎盘的娩出，胎盘激素水平迅速下降，IR减轻，但是多数GDM妇女产后血糖水平可以恢复至正常范围而IR并未消失。

随着我国二孩政策的开放，有GDM史的妇女再次妊娠时面临GDM复发的风险。研究显示，GDM史患者再次妊娠时糖代谢异常的风险明显增加，2007年Kim等［5］筛选了1965—2006年关于GDM再发的文章进行系统综述后发现，GDM史患者再次妊娠时，GDM的再发率可达30%～84%，其中种族是GDM再发的危险因素，非西班牙白人族裔女性GDM的再发率明显低于非裔美国人和亚洲人。2016年Schwartz等［6］对以色列788例有GDM史孕妇的回顾性队列研究结果显示，GDM的再发率约为55%，且该研究模型发现，经产和胰岛素使用是影响GDM再发的最重要的2个危险因素，缩短妊娠时间间隔和降低两次妊娠之间的增重可以显著降低GDM的再发率。2019年Wong等［7］对澳大利亚501例具有GDM史孕妇的队列研究发现，GDM再发率约为73.3%（367/501），妊娠间期体重增加是GDM再发的重要预测指标。

但是，上述国外学者的研究中GDM的诊断标准不统一，且无针对亚洲人群尤其是中国人群的研究。随着二孩政策的全面实施和高龄产妇的增加，我国也进行了一系列有关GDM再发的相关研究。2018年Wang等［8］对嘉兴地区128例具有GDM史孕妇的回顾性研究提示，GDM再发率约为43.75%，且前次妊娠的孕期增重、巨大儿分娩史、两次妊娠时间间隔及再次妊娠的分娩年龄是GDM再发的独立危险因素。2019年Wang等［9］对上海地区128例具有GDM史孕妇的回顾性研究提示，GDM再发率约为55%，前次妊娠早孕期空腹血糖（FBG）、前次妊娠24～28周口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时服糖后1h血糖值是GDM再发的高危因素。2019年陈爱月等［10］对广州市625例有GDM史孕妇的回顾性研究发现，除了前次妊娠的孕前BMI、前次妊娠胰岛素应用和高龄外，中孕期体重增长速度也是GDM再发的高危因素。

2 GDM与产后持续糖代谢异常

GDM患者中有15%～70%的人将来会发展为糖代谢异常患者，主要是2型糖尿病，2型糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用而引起的疾病，且GDM患者发生DM时多为非胰岛素依赖型［11-12］。研究显示，随着时间的延长，GDM妇女产后发生2型糖尿病和代谢综合征等疾病的风险明显增加［13］。

胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷是2型糖尿病的主要病理生理机制。目前，公认的导致IR的因素包括妊娠期激素水平变化、自身免疫、遗传、炎性因子、脂肪因子等，而导致胰岛B细胞功能缺陷的病因和易感因素仍不明确，可能主要由基因决定。国外学者对有关GDM对女性远期糖尿病影响的研究结果显示，有GDM史的女性患糖尿病的风险明显高于无GDM史的女性［4，14-15］。1993年Coustan等［16］对GDM妇女进行产后系统随访发现，GDM患者产后发生糖尿病的风险随着时间的推移而上升：糖尿病和糖耐量异常的发生率在产后2年内为6%，产后3～4年为13%，产后5～6年为15%，而在产后7～10年时则有30%的人发生糖尿病。2002年Kim等［4］对1965—2001年发表的有关GDM转归的28项研究进行荟萃分析发现，GDM发展为2型糖尿病的风险为2.6%～70.0%，其中产后10年时GDM患者发展为2型糖尿病的概率达到高峰。2008年加拿大的一项关于GDM患者产后糖代谢状态转归的回顾性队列研究发现，产后9个月时2型糖尿病的发生率为3.7%，产后9年时2型糖尿病的发生率为18.9%，而非GDM妇女产后9年时2型糖尿病的发生率仅为1.95%［17］。2010年Bellamy等［14］对1960—2009年发表的包括10 895例2型糖尿病患者的20项研究进行荟萃分析发现，与妊娠期血糖水平正常的妇女相比，有GDM病史的妇女患2型糖尿病的风险增加了7倍以上（RR＝7.43，95%CI 4.79～11.51）。2016年加拿大一项针对1035例GDM患者的前瞻性队列研究结果显示，在产后2年内，2型糖尿病的发生率已高达10.92%（113/1035）。2020年芬兰的一项针对391例GDM患者的队列研究结果显示，GDM患者产后发展为糖尿病的概率呈线性上升，在产后第7年时高达一半（50.4%）的患者可发展为2型糖尿病［18］，孕前BMI是GDM患者产后发展为2型糖尿病的独立危险因素［19］。

上述国外学者的研究历时较长、样本量较大，得出的结论具有较好的信服力，说明GDM妇女产后发生2型糖尿病的风险显著高于妊娠期血糖水平正常者。虽然我国的随访研究历时较短，但也得出了同样的结论。2007年Pei等［20］的研究发现，GDM患者产后6～12周时已有7.5%出现了糖代谢异常，且胰岛B细胞功能缺陷是其主要危险因素。2011年孙伟杰等［21］对262例GDM患者进行的随访研究显示，产后6～12周时糖代谢异常的发生率为35.1%，糖尿病的发生率为2.3%。2012年王蕴慧等［22］对82例GDM患者进行了产后3～6个月的随访研究发现，糖代谢异常的发生率为39.02%，糖尿病的发生率为4.88%，其中GDM诊断孕周较早以及OGTT服糖后2h血糖水平高是GDM患者产后糖代谢异常的高危因素。2015年宋耕等［23］对222例GDM患者的随访研究发现，产后3～4年时空腹血糖受损和代谢综合征的发生率分别为7.4%和13.2%，均明显高于妊娠期糖代谢正常的女性（1.0%、5.2%）。2020年Li等［24］对包括170 139例在内的28项研究进行荟萃分析，结果显示，GDM患者产后2型糖尿病的绝对发生风险为26.20例/1000人年，且随着随访时间的延长，2型糖尿病的发病率呈线性增长，其中，亚洲人、年龄较大和孕前BMI较高者风险更高。此外，较低的新生儿出生体重也与GDM患者产后早期的糖耐量异常相关［25］。

3  降低GDM患者远期发生糖尿病风险的

干预措施

3.1   定期随访与监测   2014年我国妊娠合并糖尿病诊治指南就已经明确提出，推荐所有GDM女性在产后6～12周进行随访，复查OGTT，有条件者还应检测血脂和胰岛素水平，至少每3年进行1次随访，临床医生还应了解GDM患者产后血糖的恢复情况，指导其改变生活方式、合理饮食及适当运动，但是该指南并未提出产后生活方式干预的具体策略［26］。2019年美国糖尿病学会（AmericanDiabetes Association，ADA）也指出，GDM患者产后4～12周应复查OGTT，初次检测正常者以后至少每3年复查 1次，除此之外，还鼓励GDM患者进行母乳喂养并做好可靠的避孕措施［27］。

3.2   生活方式干预    美国糖尿病预防项目研究（diabetes prevention program，DPP）进行了一系列的研究，证实了生活方式干预是管理糖尿病的重要组成部分。1999年DPP发表了其里程碑式的研究结果，改变生活方式（运动与饮食指导）以及减重可以延缓或降低2型糖尿病的发生风险［28］。关于GDM患者产后随访的研究也表明，生活方式干预如控制饮食和适当运动，可以有效的减少GDM患者产后2型糖尿病和胰岛素抵抗的发生风险［29］。更有研究分析了低糖饮食、地中海饮食和素食对糖尿病患者血糖及体重的控制情况，结果显示，3种饮食模式都可以较好的改善血糖和控制体重，但是地中海饮食是一种相对温和、更易长期坚持的饮食模式［30］。运动尤其是有组织、有计划的运动可以促进骨骼肌细胞对血液中葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素转运血糖的活性，从而改善胰岛素的敏感性。有研究证实，运动（包括有氧运动、水上和陆地运动）不仅可以降低GDM和2型糖尿病的发生率，还可以减少过度的体重增加，但是有关运动的类型、频率、持续时间和强度目前尚无明确定论［31-32］。

3.3   药物干预    在GDM患者的产后管理中，除生活方式干预外，药物干预的有效性也不断被证实。2015年美国DPP对350例具有GDM史和1416例无GDM史的女性进行了一项长达10年的随机对照临床试验和随访观察研究，结果表明，与安慰剂组相比，口服二甲双胍（850mg，每日2次）可显著降低GDM史女性发生糖尿病的风险，而对于无GDM史者，口服二甲双胍并不能降低其糖尿病的发生风险［33］。2019年美国DPP再次证实了，二甲双胍干预可显著降低GDM史女性发生2型糖尿病的风险［34］。

3.4   多学科合作协同管理   糖尿病属于代谢性疾病，妊娠期和产褥期的糖代谢异常患者的管理需要多学科协作，但这些患者的长期随访同样离不开多学科的协同干预。2014年我国妊娠合并糖尿病诊疗指南建议GDM患者产后FPG≥7.0mmol/L者转至内分泌专科治疗。2019年美国糖尿病学会（ADA）指南建议孕前糖尿病女性在妊娠前应经多学科评估是否适宜妊娠。流行病学资料已经表明，对GDM患者开展长期随访的重要性，但在实践过程中如何提高随访的依从性、谁来主导随访工作、随访过程中各学科之间如何开展有效合作等依旧是临床面临的重要问题，特别是在长期随访中的各项干预措施的实施以及疗效评价等更是多学科协作需要研究的方向。

4 小结

综上所述，GDM作为女性妊娠期最常见的并发症之一，严重危害母儿健康。孕期血糖控制不良，不仅造成母儿不良围产结局，孕妇将来发展为2型糖尿病的风险也明显增高。糖尿病的高危因素较多、患者随访依从性欠佳、各种降低糖尿病发病风险的干预措施如何实施是目前GDM产后管理工作中面临的主要挑战。因此，产科临床医生应重视GDM患者的产后管理，关注其糖代谢状态的转归，对具有产后糖代谢异常高危因素的患者进行多学科协同管理，定期随访和筛查，并开展相关的临床研究。为早发现、早干预、早治疗、以及最大程度的降低GDM患者产后糖代谢异常及糖尿病的发生风险提供科学依据。

参考文献 （略）