PD1所致的I型糖尿病 读书笔记
抗癌免疫针PD1单抗，自2016年被美国FDA一病一批，到2017年5月23日，直接批准PD1单抗（K药），用于一切晚期或转移性实体肿瘤，只要肿瘤的MSI达到MSI-H或MMR达到dMMR，即可使用，无论成人还是儿童。
自那时起，PD1单抗在全世界疯狂销售，尤其是2018年压价引进中国上市后，被中国肿瘤患者广为接纳。
PD1的好处自不必说，解除肿瘤细胞对人体免疫系统的抑制和催眠作用，恢复免疫系统对肿瘤的识别和扑杀功能，因免疫系统具有自动记忆功能，一旦起效，将持续很多年，适时停药，仍然效在。
坏处也很明显：价高费钱，有效率还低：PD-L1、MSI或MMR，和TMB指标符合的肿瘤患者，只占少比例。
还有一个不可忽视的坏处：副作用。致死的免疫性心肌炎，严重肌无力等各种免疫性副作用，华哥好几篇文章都没说完。
详见：抗癌免疫针ＰＤ１单抗的副作用及应对
PD1单抗被副作用逼停 副作用处理好后敢不敢恢复使用PD1？
因为华哥肉瘤群，已出现三例PD1所致的严重副作用：一边肺塌陷，丧失呼吸功能；严重肌无力，无法站立，甚至抬手；I型糖尿病。
反复翻阅中外PD1导致的I型糖尿病文献资料，今天来说道说道。如果抛块砖，能引来玉，就没白写这篇读书笔记。
全世界大约共有3.9亿糖尿病患者，其中二千万到四千万左右，是1型糖尿病。
中国每年有1.3万例新发I型糖尿病，其中，15岁以上超过九千例。粗略估算，0-14岁未成年人的I型糖尿病，存量患者，往少里说，大数百万人，往多里说，接近千万。
北方比南方发病率明显高，可能与环境和基因有关。被调查人群诊断时，急性并发症比例高，诊断人群半年内糖尿病酮症酸中毒发病率高达40%。
糖尿病，血糖不稳定，饭后升得过高，需要注射胰岛素降下来，否则非常难受，而低血糖时，又要及时补充糖份，否则容易晕倒失去知觉。总之，人体丧失自动调整和维持血糖浓度的能力。
而I型糖尿病，胰岛是永久性损伤，按已往的医学水平，据说需终生不离胰岛素，且并发症多多。
1型糖尿病患者，最常见的微循环并发症是视网膜病变，也是全球范围内致盲的首要原因。
维持安全的血糖浓度，并尽可能与正常血糖水平相近，平均糖化血红蛋白水平，是降低视网膜病变、神经性病变和肾脏病变等并发症概率的关键因素。
终生这么麻烦，而且动不动还有并发症，如果肿瘤患者，注射PD1单抗，肿瘤还没治好，就引发了这种疾病，你说亏不亏，冤不冤？
当然，首先要指出，在PD1单抗（以K药为例）的说明书里，在副作用一栏里，已经赫然写明了 I型糖尿病这一项，理论上说，愿打愿挨，不属于欺骗和虚假宣传。
免疫检查点抑制剂PD1，治疗肿瘤，为什么会引发I型糖尿病呢？
PD1在治疗肿瘤时，突然性解除了T细胞的免疫抑制，引发免疫攻击，造成的I型糖尿病，与普通的胰岛素依赖型糖尿病，本质上相似，又存在些许差别。
I型糖尿病，发病机制，涉及到T淋巴细胞和多种固有免疫细胞间的相互调控。
粗糙一点说，就是免疫细胞突然被弄醒了，除了攻击肿瘤细胞外，也攻击患者的胰岛β细胞，使其损伤甚至减少，胰岛全靠它分泌胰岛素，调降血糖。
把胰岛β细胞攻击了，就是主要致病因素。因为这个过程不可逆，所以在胰岛炎症发生的早期，阻止免疫系统对胰岛β细胞的损伤，就是关键一步。
普通的I型糖尿病，往往是免疫负向调节机制失衡占主导，PD1单抗所致I型糖尿病，通常是自身免疫反应过度占主导。
前者适合胰岛素注射和胰岛移植，后者更适合免疫治疗和干细胞治疗等方法。
两者都是促炎性自身免疫性疾病，均能造成糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、心脑血管病变等一系列并发症。
胰岛浸润的白细胞，参与了胰岛β细胞的裂解，免疫炎症细胞在胰岛β细胞的损伤中起着重要作用，导致胰岛素依赖性糖尿病的发生。
PD1单抗注射后，解除免疫抑制的同时，有微小比例（0.6%）的肿瘤患者，CD4+及CD8+这两种T淋巴细胞，极其兴奋活跃，诱导和参与攻击胰岛β细胞。
如果给予CD3特异性抗体，诱导T细胞耐受后，可逆转I型糖尿病的发生，这在动物模型上反复试验过。也即，及时给予免疫刹车。
这提示，T细胞可作为一种抑制胰岛β细胞损伤的干预靶点，也引出了用CD3特异性单克隆抗体，对新近发生的PD1单抗所触发的I型糖尿病患者进行免疫负向调节治疗的思路和方法。
免疫T细胞介导胰岛β细胞的损伤有多种方式。胰岛β细胞处于慢性炎症状态时，会产生多种趋化因子，如CXCL10、CCL2、CCL20等，这些因子，会吸引单核巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞，聚集到胰岛细胞周围。
这些免疫细胞产生的多种炎性因子，如白细胞介素1β（IL-1β）、IL-12、γ干扰素（IFN-γ），肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，直接损伤β细胞，诱导其凋亡。
β细胞抗原由MHC-1分子呈递给致糖尿病的CD8+ T细胞，并与特异性的T细胞受体（TCR）结合、相互识别，CD8+ T细胞可通过MHC-1分子介导的细胞毒性作用杀死β细胞。
某些抗原提呈细胞，如树突细胞（DC）可通过MHC-Ⅱ分子将β-细胞抗原呈递给CD4+T细胞，并与其特异性的TCR结合、相互识别，促进CD4+ T细胞的增值激活。CD4+T细胞表面的FASL进一步与β细胞膜表面受体FAS结合，启动细胞凋亡，通过一系列的信号传导，促进β细胞凋亡。
虽然T细胞在导致I型糖尿病的发生发展中，起着关键作用，但是，它又与某些共刺激分子一起介导免疫耐受，调节T细胞对β细胞的攻击，胰岛抗原特异性的T细胞可分为致病性效应T细胞（致糖尿病性T细胞）及具有保护作用的调节性Treg细胞。
FOXP3基因与Treg功能密切相关，FOXP3基因突变，会导致I型糖尿病的发生，因为缺乏CD28，缺乏Treg细胞，免疫负调节功能缺失，这是普通I型糖尿病产生的重要原因之一。
白介素2，IL-2，则可增加Treg细胞数量，是I型糖尿病的有效治疗手段。PD1单抗所致的严重免疫性内分泌副作用中，白介素2的作用，不可忽视，比环磷酰胺这种直接杀死免疫细胞的手段，更加精巧，因为它刺激Treg细胞产生，对整个免疫系统，进行双向刹车。
PD1单抗引发胰岛β细胞受损，还有一个脱靶效应的原因：胰岛β细胞表面，有程序性细胞死亡配体PD-L1，本应与CD4+及CD8+ T细胞表面的PD1结合，调节T细胞对β细胞的攻击，告诉T细胞：自己人，别杀我。但PD1单抗抢先结合了胰岛β细胞表面的PD-L1，造成脱靶效应。
T细胞对胰岛β细胞的杀伤作用与保护作用，动态平衡被打破，造成β细胞的过度破坏。
除了免疫T细胞外，促炎性巨噬细胞，M1，比T细胞更早浸润到胰岛中，巨噬细胞产生的IL-1β、TNF-α、ROS等可直接损伤β细胞，诱导β细胞凋亡。
巨噬细胞产生的白介素12，IL-12，促进CD8+细胞毒性T细胞（CTL）的分化，进一步导致I型糖尿病的产生，I型糖尿病患者的血液中，分离出来的单核细胞，能分泌IL-1β及IL-6等炎性因子，介导炎性反应，同时可诱导Th17细胞的扩增，Th17细胞进一步导致杀伤性T细胞与Treg细胞之间的失衡，启动后续炎性反应，以及促凋亡作用。
因此，单核巨噬细胞产生的炎性因子，不仅可以直接损伤胰岛β细胞，而且可以通过影响CTL与Treg细胞之间的平衡，来诱导炎性反应和胰岛细胞损伤。
抗炎促修复型巨噬细胞，M2，则分泌一些抗炎因子及生长因子，如血管生长因子（VEGF-A）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板源生长因子（PDGF-β）、转化生长因子β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等乖，这些又可以促进皮肤、肝脏、肾脏、肌肉以及胰岛β细胞的损伤修复与再生。
所以，与免疫T细胞一样，巨噬细胞在I型糖尿病中的作用，同样具有双重性。
免疫系统的NK细胞，也是同理，双向调节作用，由NK细胞的亚群的功能多样性完成。NK细胞不仅具有细胞毒性，同时还可产生多种炎性因子，尤其是IFN-γ，之前也提及到IFN-γ可激活NF-κB、STAT1等信号通路，通过一系列的信号转导诱导β细胞凋亡。
NK细胞膜表面的两种激活受体NKG2D、NKp46分别可与β细胞上的配体RAE1和NKp46结合，发挥细胞毒性作用，造成β细胞损伤。激活型受体NKG2的突变患者，NK细胞持续性激活和过度激活，对胰岛β细胞杀伤，还可激活CD4+及CD8+ T细胞，进一步对β细胞产生攻击。
NK细胞的免疫调节功能，NK1.1细胞亚群表达抑制性受体NKG2A，抑制NK细胞对β细胞的杀伤作用，并产生白介素22，IL-22，控制胰岛移植术后的炎性反应和排斥反应，为治疗I型糖尿病，控制胰岛移植术后的免疫排斥反应，留下研究空间。
另外，免疫系统中的DC细胞，表达PD-L1等蛋白分子，诱导型T细胞共刺激分子配体（ICOSL）、吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）也可诱导T细胞免疫耐受。因此，DC细胞在参与诱导T细胞耐受、T细胞清除、Treg细胞扩增等方面，起着重要作用，DC细胞对I型糖尿病人具有一定的保护作用，是I型糖尿病治疗新策略。
胰岛素注射，短期控制血糖，延缓和控制糖尿病的并发症，但不能产生胰岛β细胞，即不能根治该病，也不能长期将血糖控制在正常范围内。
普通型I型糖尿病，胰岛或胰腺移植，是有望治愈的有效方法之一，供体来源和移植排斥反应，是困难所在。
PD1单抗所致的I型糖尿病，在免疫过度兴奋和攻击阶段，及时停药，环磷酰胺，霉纷酸脂等免疫抑制剂，甚至马抗胸腺细胞球蛋白，杀死过度活跃的免疫毒性Ｔ细胞，使胰岛β细胞损伤程度最小，尽可能保留更多的胰岛功能。
紧急阶段已过，损伤已造成，但是由于I型糖尿病，本身是一种长期的慢性炎性反应，控制炎性反应仍有一定的作用和意义。
导致胰岛β细胞损伤的多种免疫细胞，都是治疗靶点，比如针对T细胞的CD3单克隆抗体，上调Treg细胞数量的白介素2，IL-2，白介素6抗体，托珠单抗（商品名：雅美罗），均具有一定效果。
近几年，干细胞研究不断进展，诱导干细胞分化成分泌胰岛素的类β细胞的技术日渐成熟，这为治疗I型糖尿病打开了新思路。
间充质干细胞，MSC，易于分离，同时拥有较好的分化潜能，美国的临床前研究动物试验已经非常充分，人身上的临床试验，早已展开。
自体MSC诱导分化后，复制回输，促进β细胞存活和再生，同步调节自身免疫反应，类似于肿瘤治疗中的细胞回输技术。
基因编辑技术，对MSC进行基因编辑，提高成功率，已进入临床前研究。