慢性肾脏疾病，如何抗凝治疗？
慢性肾脏疾病（CKD）者有较高的静脉血栓栓塞症（VTE）风险，并影响 VTE 的复发率，且在接受抗凝治疗时，受肾功能不全和合并症等的影响，出血并发症发生率高，同时肾功能水平更会直接影响抗凝药物的代谢和治疗剂量的选择。那么，慢性肾脏疾病（CKD）如何抗凝治疗呢？
常用抗凝剂的分类
口服抗凝剂
如维生素 K 拮抗剂（VKAs）华法林、直接口服抗凝药物（DOACs）。
1. 维生素 K 拮抗剂（VKAs）
如华法林，通过肝脏细胞色素 P450（CYP450）酶代谢，不依赖肾脏（仅通过肾脏排泄无活性的代谢产物），可用于慢性肾脏病（CKD）者的抗凝治疗，尤其是终末期肾病（ESRD）者长期服用抗凝药物的首选。
最大风险是出血，华法林最佳抗凝强度为 INR 2-3，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。CKD 者 INR 值波动较大（不达标或超标），易出现过度抗凝，需频繁监测 INR。可采用 INR 在治疗范围内的时间百分比（TTR）作为监测指标，在 CKD 者中 TTR 目标值是 ≥70%。
逆转 VKAs 的治疗
2. 直接口服抗凝药物（DOACs）
直接口服 Xa 因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、依度沙班）和直接口服凝血酶抑制剂（如达比加群酯）合称为 DOACs，治疗窗宽，有良好的剂量反应关系，常规使用不需监测凝血功能。
直接口服抗凝药物（DOACs）的比较
CKD者DOACs的推荐维持剂量[1]
逆转DOACs治疗
胃肠外抗凝剂
如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）。
1. 普通肝素（UFH）
UFH 是严重肾功不全者的首选抗凝剂，需静脉输注或皮下给药，治疗窗窄，半衰期短，甚至在严重肾功能不全者中，停药后其抗凝效果也能在1-4h内快速消除，可用鱼精蛋白快速拮抗。
鱼精蛋白可与 UFH 结合形成稳定的无活性的复合物，UFH 可通过静脉给予鱼精蛋白被充分有效拮抗，1mg 鱼精蛋白可拮抗 80-120U 的 UFH，因肝素在体内代谢迅速，与鱼精蛋白给药的间隔时间越长，拮抗所需用量越少。
鱼精蛋白对抗UFH导致的出血处理原则[6]
《非创伤性出血的急诊处理专家共识/意见》（2017年）中指出，对肝素相关的出血可用硫酸鱼精蛋白使 APTT 恢复正常。推荐剂量是 1mg/100U 肝素，需根据最后一次肝素注射量和时间进行调整。如用肝素后 30-60 min，需 0.5-0.75 mg中和 100U 肝素，2h 后只需 0.25-0.375mg。若存在严重或威胁生命的出血，通过静脉缓慢输注硫酸鱼精蛋白（速度 ≤20mg/min，且任意 10min 内的输注量不超过 50mg）逆转肝素作用。
硫酸鱼精蛋白的恰当给药量取决于给予的肝素剂量和距离最近一次肝素给药的时间。每给予 100U 肝素，需采用 1mg 硫酸鱼精蛋白来完全中和其作用。因静脉给予的肝素半衰期相对较短（约 30-60min），当需逆转其作用时，需通过估计血浆中残余肝素量来计算硫酸鱼精蛋白剂量。很少需单次快速给予超过 25-50mg 的硫酸鱼精蛋白。
若已通过皮下注射肝素，可能需反复给予小剂量鱼精蛋白，因来自各皮下注射部位的肝素吸收延迟可能不同。
《中国神经外科重症管理专家共识（2020 版）》（2020 年）中指出，静脉注射肝素后 30min至 1h，每 100U 肝素应当给予 0.5mg 硫酸鱼精蛋白，若超过 2h，应当每 100U 肝素给予 0.25-0.375mg 的硫酸鱼精蛋白。
需常规监测活化部分凝血活酶时间（APTT），以调剂量；监测血小板计数，预防肝素诱发血小板减少症（HIT）引起的出血，HIT 者禁用 UFH，有 HIT 病史者慎用。
严重肾功能不全者需降低 UFH 的初始负荷剂量和维持剂量，同时根据活 APTT 调剂量，将 APTT 维持到基线水平的 1.5-2.0 倍。除 APTT 外，肝素抗凝作用也可用抗 Xa 进行监测。此外，肝素可能抑制血小板功能或致血管通透性增加，会致采用肝素抗凝的 CKD 者出血风险增加。
CKD 者推荐剂量和监测措施[1]
2. 低分子肝素（LMWH）
如依诺肝素、那屈肝素钙等，需皮下注射，抗凝效果稳定，可根据体重调剂量，同时严重出血等并发症较少，但仍需注意小概率 HIT 的发生，一般无需常规凝血监测，不适于严重肾功能损害者。
LMWH 主要经肝脏代谢和肾脏排泄，随 eGFR 下降，LMWH 排泄减弱，可能在体内蓄积，需根据 eGFR 水平调 LMWH 剂量和用药间隔，尤其在 CKD 4-5 期者中需调剂量，同时建议对 CKD 4-5 期者监测抗 Xa 因子活性。
对出血风险较高的 CKD 者，可考虑将 LMWH 的 24h 总剂量拆分为 2 次，间隔 12h 时给药，以减少抗凝相关的出血风险。
CKD 者推荐剂量和监测措施[1]
使用 LMWH 过程中，需注意 HIT 风险。血液透析者中，若透析设备发生意外管道凝血，这种现象即使发生在血小板下降 50% 前，也要考虑 HIT。严重 CKD 者，若出现 HIT 需停用 LMWH。
鱼精蛋白可用于逆转低分子量肝素（LMWH）的抗凝作用，LMWH 可通过给予鱼精蛋白进行部分拮抗，0.5-1.0mg 鱼精蛋白可拮抗 1mg 依诺肝素。
《中国神经外科重症管理专家共识（2020 版）》（2020 年）中指出，建议剂量为过去 4h 内每 1mg LMWH 给予 1mg 鱼精蛋白，rFVIIa 及 PCC 均可用于逆转 LMWH 的作用。
鱼精蛋白对抗LMWH导致的出血处理原则[6]
参考资料：
1静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识[J].血管与腔内血管外科杂志,2021,7(1):1-11
2口服抗血栓药物患者急性创伤大出血诊断与治疗专家共识[J].中国急救医学,2021,41(4):285-291
3中国创伤骨科患者围手术期静脉血栓栓塞症预防指南（2021）[J].中华创伤骨科杂志,2021,23(3):185-189
4中国骨肿瘤大手术静脉血栓栓塞症防治专家共识[J].中华骨与关节外科杂志,2020,13(5):353-358
5急性中毒诊断与治疗中国专家共识[J].中华急诊医学杂志,2016,25(11):1370
6中国普通外科围手术期血栓预防与管理指南[J].消化肿瘤杂志,2016,8(2):57-61
7抗血栓药物围手术期管理多学科专家共识[J].中华医学杂志,2020,100(39):3068
8中国神经外科重症管理专家共识（2020版）[J].中华医学杂志,2020,100(19):1449
9非创伤性出血的急诊处理专家共识/意见[J].中华急诊医学杂志,2017,26(8):850-855