【人物与科研】北理工杨小会课题组：Pd催化共轭二烯与吡唑的不对称氢胺化反应
导语
发展新的催化方法，使用简单、廉价和来源丰富的原料来构筑重要的小分子骨架由是有机合成的一个关键目标。可实现可控的化学、区域和/或立体选择性的催化剂高度被追捧。对映和区域选择性地将氢原子和另一种原子加成到碳-碳多键上，广义上称为氢官能化，最近吸引了化学家们的研究兴趣。主要原因有：（1）烯烃和炔烃来源广泛且价格便宜；（2）过渡金属催化剂非常容易与这些官能团配位以实现不同的氢官能化机理；（3）这些氢官能化通常具有高度的原子经济性。在氢官能化领域，共轭二烯已成为重要的底物类型，因为化学构型的多样性可以实现其他方式不易实现的有机转化。近日，北京理工大学前沿交叉科学研究院&化学与化工学院杨小会课题组和美国加州大学欧文分校化学系Vy M. Dong课题组合作报道了吡唑和共轭二烯的首次不对称加成反应。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202105679）上。
杨小会教授简介
杨小会，女，中共党员，1987年出生，北京理工大学教授、博士生导师，国家海外高层次青年人才以及北京理工大学“特立青年学者”；2010年本科毕业于江苏师范大学化学与材料科学学院化学专业，导师为姚昌盛教授；2015年博士毕业于南开大学元素有机化学国家重点实验室有机化学专业，导师为中国科学院院士周其林教授；2016年至2020年于美国加州大学欧文分校(UC Irvine)化学系Vy M. Dong教授课题组进行博士后研究；2020年12月加入北京理工大学前沿交叉科学研究院&化学与化工学院开展独立研究工作，主要研究方向为金属有机化学、不对称催化、有机合成方法学、生物活性化合物和手性药物合成等；已获得授权中国专利5项；近年来在国际著名化学期刊上共发表SCI学术论文18篇，其中以通讯作者或第一作者发表11篇，J. Am. Chem. Soc.（5篇）, Angew. Chem. Int. Ed. （2篇）, Chem. Sci.（2篇）和Org. Chem. Front.（1篇）等；研究成果多次被Synfacts和Organic Chemistry Portal等作为亮点评述或专题报道。
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前沿科研成果
钯催化共轭二烯与吡唑的不对称氢胺化反应
含氮杂环（例如吡唑）是很多药物和生物活性化合物的核心骨架，这激发了其合成方法的不断发展。将吡唑直接加成到双键上代表了一种原子经济性C-N的构建方法。在共轭二烯的不对称氢胺化反应中，苯胺（Hartwig课题组）、仲胺（Dong和Malcolmson课题组）以及伯胺（Mazet课题组）的应用已经取得了一定进展。与以前研究的胺（在Mayr scale上亲核性N=13-18）相比，吡唑由于其亲核性较低而带来了挑战和机遇（N=9.6）。作者采用Pd催化剂进行研究，选择吡唑（1a）和1-苯基丁二烯（2a）作为模型底物，使用一系列非手性双膦配体，得到了所需的烯丙基化吡唑（3aa）。在筛选不对称配体（L1-L8）时，作者发现MeO-BIPHEP配体（L8）给出了最佳的结果（图1）。
图1. 吡唑不对称氢胺化反应配体的筛选
（来源: Angew. Chem. Int. Ed.）
在优化的条件下，作者考察了各种类型的吡唑（图2），包括烃基吡唑、卤代吡唑、氰基吡唑、酯基吡唑和硼酸酯基吡唑等。此外，其他唑类如苯并三唑、吲唑以及咪唑等也适用于该反应。对于共轭二烯底物（图3），烃基苯环、呋喃、噻吩、环己二烯、异戊二烯以及月桂烯等取代基都具有较好的耐受性。
图2. 唑类不对称氢胺化反应底物适用范围
(来源: Angew. Chem. Int. Ed.)
图3. 共轭二烯不对称氢胺化反应底物适用范围
（来源: Angew. Chem. Int. Ed.）
最后作者在一系列机理实验研究的基础之上，提出该反应机理的决速步是通过Pd催化的配体到配体的氢转移（ligand-to-ligand hydrogen transfer，LLHT）过程（图5），而非传统的金属-负氢中间体过程。值得注意的是，南开大学资伟伟（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15860）和德国哥廷根大学Lutz Ackermann（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 10378）以前也报道过类似的LLHT机理过程。
图4. 可能的反应机理
（来源: Angew. Chem. Int. Ed.）
综上所述，杨小会课题组和Vy M. Dong课题组合作发展了共轭二烯与吡唑的对映选择性氢胺化反应。该反应可以在环境温度下，以优异的区域选择性和对映选择性获得仲和叔烯丙基吡唑。不同于以前的氢胺化机理，该反应的机理则是通过Pd催化的配体到配体的氢转移（LLHT）。这种氢胺化反应具有较好的官能团兼容性，并拓展了共轭二烯的氢官能化反应研究。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。