【有机】长沙理工大学罗维纬与北德州大学王鸿团队：钪催化偶氮环丙烷与醌的[3+3]环化反应构建苯并恶二嗪
导语
杂环化合物在生物活性分子、天然产物以及药物分子合成中有着广泛的应用前景。在过去的几十年时间里，科研工作者们在合成具有单个杂原子的环状化合物方面做出了巨大的贡献。然而，通过简单的一步操作合成含有两个及以上杂原子的环状化合物却鲜有报道，其合成难度较大。近日，长沙理工大学罗维纬博士和北德州大学王鸿教授共同报道了钪催化偶氮环丙烷与醌类底物的[3+3]环化反应，实现了1,3,4-苯并恶二嗪的高效构建。相关成果发表于国际有机化学期刊Org. Lett.（DOI：10.1021/acs.orglett.1c00818）。
（图片来源：Org. Lett.）
罗维纬博士简介
罗维纬博士，长沙理工大学讲师。2012年本科毕业于四川大学，获理学学士学位；2017年博士毕业于四川大学，师从冯小明院士；博士毕业后于北德州大学从事博士后研究工作，合作导师为王鸿教授；2020年8月加入长沙理工大学化学与食品工程学院周俊教授团队开展研究工作。近年来以第一作者或者通讯作者在ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett.等国际知名期刊上发表SCI论文7篇。
王鸿教授简介
王鸿博士，北得州大学化学学院教授，研究生学术委员会主席。1990年本科毕业于山东大学，获理学学士学位；2003年毕业于加州大学戴维斯分校，师从Kevin M. Smith教授；2003年-2005年在斯坦福大学从事博士后研究，合作导师为James P. Collman教授；2005-2007年在Scripps研究所从事博士后研究，合作导师为 Paul Wentworth Jr 教授。2007年加入迈阿密大学（牛津）开展独立研究工作，被聘为助理教授，2013年晋升为副教授。2016年加入北德州大学，2019年晋升为教授。课题组主要从事烯胺-金属Lewis酸组合的不对称催化和基于β-延展性卟啉的功能有机材料的研究。
课题组网站：
http://chemistry.unt.edu/~hwang/index.html
前沿科研成果
催化[3+3]环化反应研究
1,3-偶极子的[3+n]反应是构建环状化合物最直接有效的方法之一。其中，环丙烷、环氧乙烷或者氮杂环丙烷在该类环化反应中被广泛地应用。相比较而言，偶氮环丙烷作为一类新颖的1,3-偶极子，最近几年才引起科学家们的关注。有趣的是，该类化合物可以在一定条件下通过C-N键或者N-N键的断裂形成相应的偶极子。2018年，Ivanova和Trushkov团队报道了偶氮环丙烷通过与环丙烷的[3+3]反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10338）；2019年，Doyle课题组报道了偶氮环丙烷与环丙烯化合物的不对称[3+3]反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12502）；2020年，冯小明教授课题组报道了偶氮环丙烷与查尔酮的不对称[3+2]反应（Org. Lett. 2020, 22, 93）。基于以上研究背景，结合之前对醌类底物的研究基础（Chem. Sci., 2020, 11, 9386），该团队设想，是否可以利用偶氮环丙烷在金属Lewis酸作用下形成的1,3-偶极子与醌类底物发生[3+3]环化反应，快速构建含有三个杂原子的1,3,4-苯并恶二嗪。
作者首先以偶氮环丙烷衍生物1a和醌类底物2a为标准底物进行条件的筛选。从表1中可以看出，不同的金属盐对反应收率的影响较大。其中，稀土金属Sc(OTf)3能够催化反应得到57%的可观收率（entry 1）。同样是稀土金属的Y(OTf)3却不能催化该反应（entry 2），而过渡金属Cu(OTf)2也能够一定程度地催化该反应的发生（entry 3）。作者推测，金属的Lewis酸性以及配位形式共同影响着该反应的活性。紧接着，作者通过对反应溶剂和反应温度的筛选，确定了以Sc(OTf)3为催化剂、乙腈为反应溶剂，在-25 ℃温度下反应19个小时即可得到91%分离收率的目标产物（entry 9）。
表1 反应条件的筛选
（图片来源：Org. Lett.）
在最优的反应条件下，作者首先对偶氮环丙烷进行底物扩展。从图2可以看出，固定甲酯基取代的醌类底物为标准底物，对于偶氮环丙烷来说，无论是改变取代基的位置，或者取代基的电性均对该反应的收率没有太大的影响（80-88%）。其中，强吸电子基团如硝基取代的偶氮环丙烷对反应的收率有小幅度的下降。多取代的或者稠环取代的偶氮环丙烷在该催化条件下，均能较高收率地得到目标产物（59-87%）。同时，通过确定了产物3a的单晶结构，证实了作者的反应设计的合理性。
图2 偶氮环丙烷的底物扩展
（图片来源：Org. Lett.）
随后作者将目光转向醌类底物（图3）。当改变酯基的类型，如增大酯基的位阻、延长酯基的链长，反应的分离收率均没有受到太大的影响（36-95%），除了2-萘基取代的醌类底物收率只有36%。乙酰基取代的醌类底物也能展现出良好的反应活性，可以给出69%的分离收率。酰胺取代的醌类底物，相应产物的分离收率只有12%。此外，该类反应可以放大30倍到克级规模，相应产物的分离收率也只有略微下降，充分说明了该类反应良好的应用前景。
图3 醌类底物的扩展
（图片来源：Org. Lett.）
最后，作者提出了反应的可能机理（图4）。偶氮环丙烷可以在Sc(OTf)3作用下生成亚胺型偶极子中间体I，同时Sc(OTf)3可以通过二齿螯合作用活化醌类底物。于是，发生氮杂Michael反应生成中间体II。醌类底物通过芳香化烯醇互变生成酚类中间体III。随后，酚羟基通过氧杂Mannich反应进攻亚胺键，伴随着质子转移得到最终的目标产物。正是由于Sc(OTf)3的双羰基活化模式，也就是说如果引入手性配体，产物的手性中心距离配体的手性环境较远，使得该类反应的不对称催化研究相对困难。当然，作者也正在积极探索该类反应的不对称合成策略。
图4 反应的可能机理
（图片来源：Org. Lett.）
综上所述，作者通过偶氮环丙烷的C-N键断裂形成1,3-偶极子，与醌类底物发生[3+3]环加成反应得到1,3,4-苯并恶二嗪。该反应展示出操作简单、反应条件温和和良好的底物普适性等优点，为具有多个杂原子的环状化合物的高效构建提供了新思路。这一成果近日发表于Org. Lett.，该文的第一作者为北德州大学的博士研究生Jose Cortes Vazquez，罗维纬博士和王鸿教授为共同通讯作者。