大医论道｜李勇诚教授：见证时代，亲历变迁，免疫治疗刷新肺鳞癌患者生命线
免疫治疗使肿瘤患者在不幸中迎来了幸运和光明。有先进的药物与手段、有医者的仁术与温度、有药企的担当与情怀，才能为患者带来生的希望。作为民族品牌的优秀创新免疫治疗药物，替雷利珠单抗在肺癌领域的前瞻性探索和真实世界临床都已留下了深刻的印迹，并在继续为更多患者带去希望。为了让广大临床医生更好地应用免疫治疗“武器”，提升肺癌诊疗管理水平，中国医学论坛报社携手百济神州公司特设“大医论道”系列访谈，围绕临床病例，聆听肿瘤专家细叙大医心路，分享诊疗经验，传递免疫治疗力量。本期特邀杭州市萧山区第一人民医院李勇诚教授分享一例晚期肺鳞癌患者的治疗故事。（本病例诊疗经过由杭州市萧山区第一人民医院呼吸内科丁盈盈教授协助完成。）
李勇诚 教授
杭州市萧山区第一人民医院大内科主任
呼吸内科主任医师
省医学会感染联盟常委
省医学会变态反应分会委员
省呼吸医师协会第一届委员
省肺血管联盟成员
省肺移植联盟成员
海医会rose学组委员
市抗癌协会肺癌专委会委员
市医学会内科分会委员
丁盈盈 教授
萧山区第一人民呼吸内科副主任医师
浙江省医学会呼吸分会青年委员
萧山区医学会呼吸分会秘书
杭州市萧山区第一人民医院呼吸内科医疗团队
迎来免疫治疗前沿风光，突破五年生存“大关”在望
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的系统治疗经历了化疗、靶向治疗和免疫治疗时代的更迭。在免疫治疗时代以前，对于驱动基因阴性患者，除了化疗，基本没有其他选择，且化疗为患者带来的生存获益非常有限。本文中我们与大家分享的病例病程漫长，在后线治疗病情再次进展时，赶上了免疫治疗，及时遏制了肿瘤进展、力挽狂澜，原以为即将走到尽头的生命线延展出新的长度，并且还有更长的潜能和希望。
李勇诚教授为患者诊治
患者自2016年11月初诊为ⅢA期肺鳞癌至今，总生存期（OS）已超过4年半，且接受免疫治疗后肿瘤持续缓解，按照目前的情况预见，OS超过5年的可能性很大，从而进入慢病管理生存状态。这对晚期NSCLC而言，是非常令人鼓舞的。这得益于患者和家属在诊治全程中高度的依从性，始终抱持积极乐观的心态面对疾病，一直非常配合我们的治疗，由此才能一路享受到并充分获益于我们在不同历史阶段为其制订的规范、前沿的治疗方案。我们希望以此病例与广大肺癌患者朋友共勉，传递积极面对肿瘤的正能量，相信肿瘤学日新月异发展中蕴含的无限希望。
患者2016年11月因“咳嗽、发热”到我科住院，完善影像学、病理学、免疫组化等检查后确诊为“左肺鳞癌（cT2N2M0 ⅢA期）”。根据当时的指南推荐，我们予以了标准的含铂双药化疗。但化疗效果并不理想，2个周期后（2017年2月）复查时发现疾病进展，双肺新发转移灶，已进展为Ⅳ期。随后调整了化疗方案，4个周期后（2017年6月）复查显示肿瘤控制稳定。
10个月后，2018年4月，肿瘤再次进展，予以放疗，肿瘤得到控制。2018年11月，疾病再次进展，当时免疫治疗在国内的可及性还非常有限，进口药物昂贵，于是12月开始服用国产的抗血管小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。直至2020年10月，患者在旅游途中突发大咯血，情况危殆，送入当地医院急诊，仍无法有效控制，予气管插管呼吸机辅助通气后转入我科治疗，评估为TKI严重不良反应所致。经支气管动脉栓塞术和对症、支持治疗后，咯血逐渐好转。
失之东隅，收之桑榆：幸逢替雷利珠单抗及时接力，生命转角处遇到转机
结合影像学检查，此时肺鳞癌为ⅣA期（cT3N2M1a）。经历了大咯血的惊险，TKI不能再继续使用，患者和家属备受打击，几乎想放弃肿瘤治疗。当时免疫治疗在国内已蓬勃发展，尤其是有了相较进口药物可及性优势突出的民族品牌药物，例如替雷利珠单抗，其联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期试验RATIONALE 307研究数据已经先后在国际和国内肿瘤学大会中公布，结果非常优异。虽然患者未检测PD-L1表达，但替雷利珠单抗联合化疗无分PD-L1水平，患者均一致获益。综合考量患者的经济能力及意愿、体力状态评分、循证医学证据等因素，我们决定在后线治疗中尝试替雷利珠单抗联合方案。考虑到患者后线治疗的耐受性问题，化疗药物我们仅用了白蛋白紫杉醇单药。
2020年10月28日患者开始接受替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗，期间左肺下叶原发灶持续缩小（由6.7 cm×3.9 cm缩小至4.7 cm×2.4 cm），肺内转移灶和转移淋巴结也明显减少，疗效评估达到部分缓解（PR）。不仅是患者和家属惊喜，我们医生也倍感意外和兴奋，因为毕竟已经是如此后线的治疗、患者又刚刚经历了大咯血的凶险，无论肿瘤情况还是全身一般状况，原本都不是十分乐观。6个周期免疫联合化疗后，肿瘤控制良好，进入替雷利珠单抗单药维持治疗阶段。左肺下叶原发灶仍继续缩小至4.3 cm×2.1 cm，转移灶和转移淋巴结减少，疾病控制稳定。目前已完成4个周期维持治疗，仍在继续，无进展生存期已超过7个月。
免疫治疗期间左肺下叶原发灶逐渐缩小
“特别的希望，给特别的你”：免疫治疗为既往无计可施的患者“雪中送炭”
肺癌患者中，很多这类合并复杂基础疾病或是高龄的特殊人群，制订抗肿瘤治疗方案时更为棘手，因为受限于安全性和耐受性问题，很多药物无法选择，能够耐受化疗的机会往往也很小。在免疫治疗时代以前，驱动基因阴性的晚期NSCLC，如果不能使用化疗，基本就无药可用了。所以，免疫治疗对这部分人群来说，如雪中送炭，已成为最主要的治疗武器，也是他们的希望，尤其是有了替雷利珠单抗这一疗效和安全性好、性价比高的选择。
从这例患者接受免疫治疗的过程我们也看到替雷利珠单抗良好的安全性，尽管患者本身合并有高血压病、2型糖尿病、痛风、肾功能不全等多种基础疾病，仍能安全耐受，未出现明显不良反应。
我们从前期其他患者的临床应用中也体会到，替雷利珠单抗无论疗效还是安全性，丝毫不逊于进口的PD-1抑制剂甚至更优，在国产PD-1抑制剂中也属非常出色。目前替雷利珠单抗用于肺鳞癌一线治疗适应证已经获批，相信非鳞癌适应证也会很快获批，因为RATIONALE 304研究数据同样非常优异。基于RATIONALE 303研究，替雷利珠单抗也已被今年的《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐为晚期NSCLC二线标准治疗选择，也是鳞癌与非鳞癌一线治疗标准选择。小细胞肺癌领域的RATIONALE 312研究结果也令人期待。随着替雷利珠单抗这些研究数据的出炉、新适应证的获批，必将有越来越多的肺癌患者从中获益。
以患者需求为导向：诊治水平有口皆碑，人文医疗深入人心
治疗全程中，患者的良好依从源于对我们医院、团队的高度信任，这是最重要的基础。从2016年11月初诊至今，一直在我们这里接受治疗。当时首次确诊为ⅢA期肺鳞癌，患者和家属也是非常恐惧、焦虑和沮丧的，对治疗效果也将信将疑。在后续治疗过程中，看到了我们医生的坚持，看到了明显的疗效，感受到我们非常人性化的人文关怀，也就看到了希望，由此慢慢与我们建立了亦朋友、亦战友般的医患情义。很多患者都有这样的过程。
我们的学科发展定位始终面向周边人民的健康需求，与疾病谱的变化保持一致。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，是第一大癌种，诊治需求巨大，因此，我们团队一直非常重视该领域临床能力的提升，也开展了很多工作。五年前我们就开设了肺小结节的联合门诊，充分发挥多学科联合优势，提高肺癌诊治水平；内镜中心建设也予以大力投入；病房里定期的多学科团队（MDT）会诊讨论，集结了呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科、病理科等相关科室的专家力量，共同为复杂疑难病例制订规范化、个体化诊疗方案。这些工作做下来，日积月累，患者口耳相传，我们在肺癌诊治方面得到了周边民众的高度认可。有技术过硬的团队，才能让患者享受到肺癌领域的最新进展。
医者心语：化疗时代，无奈是常态；免疫时代，惊喜已常在
医生这份职业是非常辛苦的，相信与大多数同行一样，我们能够坚持下来，最重要的都是因为这种无可替代的职业成就感。如这例患者，与我们4年多的并肩作战，尤其在去年10月份大咯血命悬一线之时，我们把他从死亡线上拉了回来，并且继续有质量地生存下去。我们的努力化作了生命的延续、化作了一个家庭团圆和幸福的延续，这是执业生涯中最美的印迹，这样的成就感离不开免疫治疗的贡献。
回想化疗时代，对于这样的晚期NSCLC患者，我们更多是焦虑与无奈，从确诊到去世往往也就几个月。肿瘤学是生命科学，也是社会学，其飞速发展良性地改变、积极地影响着很多层面的问题，从患者到家庭，从医生到社会，一路向前，一路向好，每一个新的时期都有更多新的惊喜！